In vivo remmingsprofiel van CYP2C9 door Pineapple Juice

Voor eierstokkanker, colorectale kanker en maagkanker die zich presenteren met peritoneale metastasen, is volledige tumorverwijdering bij een operatie de belangrijkste onafhankelijke prognostische factor. Bijgevolg is nauwkeurige detectie van tumoren die vaak de resectabiliteit in gevaar brengen, zoals extra-abdominale metastasen, levermetastasen, afzettingen van de portale en superieure mesenteriale arterie en uitgebreide intestinale serosale invasie, cruciaal voorafgaand aan de selectie van de behandeling. Computertomografie (CT) heeft een variabele nauwkeurigheid voor stadiëring, vanwege de moeilijke detectie van laagcontrast of kleine peritoneale of nodale metastasen. Fluorodeoxyglucose positronemissietomografie/CT (FDG-PET/CT) verbetert de detectie van thoraco-abdominale lymfadenopathie en levermetastasen, maar detecteert inconsistent kleine (<5 mm) peritoneale metastasen. Daarom is een diagnostische stadiëringslaparoscopie onder algemene anesthesie momenteel de noodzakelijke standaard van de klinische praktijk naast beeldvorming voor beoordeling van operabiliteit.

Diffusion-weighted magnetic resonance imaging van het hele lichaam wordt onderzocht op de afdeling radiologie van UZ Leuven in samenwerking met de afdelingen abdominale chirurgie, oncologische chirurgie, oncologische gynaecologie en digestieve oncologie. De techniek is veelbelovend om een ​​hoge nauwkeurigheid te combineren in systemische thoraco-abdominale stadiëring en peritoneale beoordeling van operabiliteit. Technologische vooruitgang heeft tijdbesparende WB-DWI mogelijk gemaakt met thin-slic-acquisitie en multiplanaire beeldherformattering. DWI geeft laesies weer door verschillen in waterdiffusie te meten, die correleren met celdichtheid. Tumoren worden afgebeeld met een hoog signaal in vergelijking met de achtergrond door een combinatie van een korte T1-inversie-tijd inversie herstel (STIR) prepulse - onderdrukking van ascites, bloedvaten, vet, darm en viscerale organen - en zware diffusieweging. Door contractie en mucosale cellulariteit kan de darmwand echter een verhoogde signaalintensiteit (SI) vertonen, waardoor de detectie van sereuze afzettingen wordt belemmerd. Dit wordt ondervangen door samentrekkingen te onderdrukken door intraveneus krampstillend middel en door de darmwand op te rekken en het signaal van de darminhoud te onderdrukken door peroraal ananassap dat door het mangaangehalte negatieve contrasteigenschappen vertoont. In een eerste pilootstudie bij ovariumcarcinoom in dit centrum bij 32 patiënten werd een nauwkeurigheid van 90% bereikt voor de detectie van intestinale sereuze metastasen door WB-DWI gecombineerd met peroraal ananassap. Als zodanig speelt het ananassap een cruciale rol als peroraal contrast naast WB-DWI voor nauwkeurige peritoneale stadiëring.

Tot op heden is het remmende vermogen van ananassap op cytochroom P450 2C9-activiteit alleen in vitro beschreven in menselijke microsomen. In dit model, waarin diclofenac en zijn metaboliet 4-OH-diclofenac zijn gebruikt als sondes voor CYP2C9-activiteit, is aangetoond dat ananassap in staat is om CYP2C9 zeer krachtig (IC50 0,08%) op een onomkeerbare manier te remmen. Er is gesuggereerd dat het belangrijkste effect wordt veroorzaakt door bromelaïne, een cysteïneprotease-enzym van 24-26 kDa dat aanwezig is in ananassap. De intestinale absorptie van intacte bromelaïne na orale inname is beschreven bij 19 gezonde mannen, wat verrassend is aangezien het volwassen darmepitheel van oudsher wordt beschreven als niet-doorlaatbaar voor eiwitten. Aangenomen wordt dat de (beperkte) opname via de paracellulaire route verloopt, wat zou kunnen verklaren dat de katalytische activiteit van bromelaïne behouden blijft na opname in de bloedsomloop. Hoewel er in vivo geen effecten van bromelaïne op de CYP2C9-activiteit worden verwacht (vanwege de lage orale biologische beschikbaarheid), zijn er geen in vivo onderzoeken uitgevoerd om op te helderen of ananassap, en meer specifiek bromelaïne, in staat is om CYP2C9 in de darm en, nog belangrijker, in de lever te remmen. op een klinisch relevante manier.

Het in vivo remmende profiel van CYP2C9 door ananassap zal in deze studie worden geëvalueerd bij 10 gezonde vrijwilligers, door de impact op de area-under-the-curves (AUC's) van diclofenac en zijn metaboliet 4-OH diclofenac te onderzoeken.