降钙素治疗 X 连锁低磷血症

X 连锁低磷血症 (XLH) 的病理生理学在 1995 年由 Michael Econs 博士领导的 HYP 联盟的报告中得到澄清，即中性肽链内切酶 PHEX 的突变是这种疾病的遗传基础（Nature Genetics 11:130） . 通过尚不清楚的途径，PHEX 中的功能丧失突变导致 FGF23 循环水平升高。 现在已经确定 FGF23 是该综合征的直接生物介质。 FGF23 通过抑制近端肾小管中主要磷酸钠协同转运蛋白的转录来抑制肾小管磷酸盐重吸收。 此外，它还能抑制 1-α 羟化酶活性，导致 1,25(OH)2 维生素 D 的血清水平偏低至正常偏低。这反过来又会损害肠道磷酸盐和钙的吸收。 这些组合的生化异常导致骨骼矿化的持续缺陷，表现为儿童佝偻病和成人骨软化症。 XLH 的常规疗法包括口服磷酸盐补充剂和骨化三醇，并且需要每天服用 4-6 次药物。 传统疗法有几个局限性，包括无法纠正儿童的生长迟缓或成人常见的附着点病。 此外，现在很清楚，这种治疗方法会导致 XLH 中 FGF23 的循环水平进一步升高。 因此，迫切需要针对这种疾病的基本病理生理学的更合适的治疗方法。 正如研究策略中详述的那样，我们已经确定降钙素是 XLH 中 FGF23 产生的新型抑制剂。 单次皮下注射降钙素会导致 FGF23 水平持续下降，并在给药后持续 16 小时；在对照受试者中未观察到的变化。 血清 FGF23 的下降与血清磷酸盐和 1,25(OH)2 维生素 D 循环水平的升高有关。这些数据非常令人兴奋，因为它们表明了 XLH 的新疗法。 这项探索性临床试验旨在确定降钙素在改善未经治疗的成人 XLH 生化异常方面的功效。 我们将检验降钙素通过降低 FGF23 的循环水平和提高 1,25(OH)2 维生素 D 的血清水平来改善 XLH 患者的磷酸盐稳态的假设。 为了检验这一假设，我们将追求以下具体目标： 1. 确定以 400 IU/天的剂量施用 3 个月的鼻降钙素是否显着降低 XLH 患者的 FGF23 综合 24 小时血清水平。 2. 评估鼻降钙素是否通过提高 TmP/GFR 和 24 小时积分来改善磷酸盐稳态。 血清磷酸盐浓度。 3. 评估鼻降钙素是否通过增加 24 小时积分来改善 XLH 患者的钙代谢。 1,25(OH)2 维生素 D 的血清水平和增强肠道钙吸收，根据 24 小时尿钙估计。 4. 通过在试验期间量化副作用和鼻腔刺激来确认鼻腔降钙素耐受性良好。

如果成功，这项研究将为 FDA 批准的药物治疗 XLH 的新用途提供原理证明。 与传统治疗不同，这种方法解决了这种疾病的潜在病理生理学问题，并将代表 30 年来 XLH 的第一个治疗进展。