Kalcitonin för behandling av X-kopplad hypofosfatemi

Patofysiologin för X-länkad hypofosfatemi (XLH) klargjordes med rapporten 1995 av HYP Consortium ledd av Dr Michael Econs, att mutationer i det neutrala endopeptidaset PHEX är den genetiska grunden för denna störning (Nature Genetics 11:130) . Genom en väg som förblir otydlig leder mutationer med förlust av funktion i PHEX till förhöjda cirkulerande nivåer av FGF23. Det är nu väl etablerat att FGF23 är den närmaste biologiska mediatorn för detta syndrom. FGF23 undertrycker reabsorption av renal tubulär fosfat genom att hämma transkription av de viktigaste natriumfosfat-co-transportörerna i den proximala renal tubuli. Dessutom undertrycker det 1-α-hydroxylasaktivitet, vilket leder till låga till låga normala serumnivåer av 1,25(OH)2vitamin D. Detta försämrar i sin tur intestinalt fosfat- och kalciumabsorption. Dessa kombinerade biokemiska abnormiteter leder till ihållande defekter i skelettmineralisering som manifesteras som rakitis hos barn och osteomalaci hos vuxna. Konventionell terapi för XLH består av oral terapi med fosfattillskott och kalcitriol och kräver intag av läkemedel 4-6 gånger dagligen. Det finns flera begränsningar för konventionell terapi inklusive dess oförmåga att korrigera tillväxthämning hos barn eller den entesopati som så ofta ses hos vuxna. Dessutom är det nu klart att detta terapeutiska tillvägagångssätt orsakar en ytterligare ökning av cirkulerande nivåer av FGF23 i XLH. Således finns det ett akut behov av mer lämplig terapi riktad mot den grundläggande patofysiologin för denna störning. Som beskrivs i forskningsstrategin har vi identifierat kalcitonin som en ny suppressor av FGF23-produktion i XLH. En enda subkutan injektion av kalcitonin resulterar i ett ihållande fall i FGF23-nivåer som kvarstår i 16 timmar efter läkemedelsadministrering; en förändring som inte observerats hos kontrollpersoner. Nedgången i serum FGF23 är associerad med en ökning av serumfosfat och cirkulerande nivåer av 1,25(OH)2vitamin D. Dessa data är mycket spännande eftersom de föreslår en ny behandling för XLH. Denna explorativa kliniska prövning syftar till att fastställa effektiviteten av kalcitonin för att förbättra de biokemiska abnormiteterna hos obehandlade vuxna med XLH. Vi kommer att testa hypotesen att kalcitonin, genom att sänka cirkulerande nivåer av FGF23 och höja serumnivåerna av 1,25(OH)2vitamin D, kommer att förbättra fosfathomeostas hos patienter med XLH. För att testa denna hypotes kommer vi att eftersträva följande specifika syften: 1. Bestäm om 3 månaders nasal kalcitonin administrerad i en dos på 400 IE/dag signifikant sänker integrerade 24-timmars serumnivåer av FGF23 hos patienter med XLH. 2. Utvärdera om nasalt kalcitonin förbättrar fosfathomeostas genom att höja TmP/GFR och integrera 24 timmar. serumfosfatkoncentrationer. 3. Bedöm om nasalt kalcitonin förbättrar kalciummetabolismen hos patienter med XLH genom att öka integrerade 24 timmar. serumnivåer av 1,25(OH)2vitamin D och förbättrar intestinal kalciumabsorption, beräknat med 24-timmarsurinkalcium. 4. Bekräfta att nasalt kalcitonin tolereras väl genom att kvantifiera biverkningar och nasal irritation under försöket.

Om den lyckas kommer denna studie att ge proof-of-principal för den nya användningen av ett FDA-godkänt läkemedel vid behandling av XLH. Detta tillvägagångssätt, till skillnad från konventionell behandling, adresserar den underliggande patofysiologin i denna sjukdom och skulle representera det första terapeutiska framstegen för XLH på 30 år.