Kalcitonin pro léčbu X-vázané hypofosfatémie

Patofyziologie X-vázané hypofosfatémie (XLH) byla objasněna zprávou v roce 1995 konsorciem HYP vedeným Dr. Michaelem Econsem, že genetickým základem této poruchy jsou mutace v neutrální endopeptidáze PHEX (Nature Genetics 11:130). . Cestou, která zůstává nejasná, vedou mutace se ztrátou funkce v PHEX ke zvýšeným hladinám FGF23 v oběhu. Nyní je dobře známo, že FGF23 je nejbližším biologickým mediátorem tohoto syndromu. FGF23 potlačuje renální tubulární reabsorpci fosfátu inhibicí transkripce hlavních kotransportérů fosforečnanu sodného v proximálním renálním tubulu. Kromě toho potlačuje aktivitu 1-α hydroxylázy, což vede k nízkým až nízkým normálním sérovým hladinám 1,25(OH)2vitamínu D. To zase zhoršuje střevní absorpci fosfátu a vápníku. Tyto kombinované biochemické abnormality vedou k přetrvávajícím poruchám mineralizace skeletu projevujícím se jako křivice u dětí a osteomalacie u dospělých. Konvenční léčba XLH sestává z perorální terapie s fosfátovými doplňky a kalcitriolem a vyžaduje požití léků 4-6krát denně. Existuje několik omezení konvenční terapie, včetně její neschopnosti korigovat retardaci růstu u dětí nebo entezopatie tak často pozorované u dospělých. Dále je nyní jasné, že tento terapeutický přístup způsobuje další zvýšení cirkulujících hladin FGF23 v XLH. Existuje tedy naléhavá potřeba vhodnější terapie zaměřené na základní patofyziologii této poruchy. Jak je podrobně uvedeno ve výzkumné strategii, identifikovali jsme kalcitonin jako nový supresor produkce FGF23 v XLH. Jediná subkutánní injekce kalcitoninu vede k trvalému poklesu hladin FGF23, který přetrvává po dobu 16 hodin po podání léku; změna nebyla pozorována u kontrolních subjektů. Pokles sérového FGF23 je spojen se zvýšením sérového fosfátu a cirkulujících hladin 1,25(OH)2vitamínu D. Tyto údaje jsou velmi vzrušující, protože naznačují novou terapii XLH. Tato explorativní klinická studie se snaží prokázat účinnost kalcitoninu při zlepšování biochemických abnormalit u neléčených dospělých s XLH. Budeme testovat hypotézu, že kalcitonin snížením cirkulujících hladin FGF23 a zvýšením sérových hladin 1,25(OH)2vitamínu D zlepší fosfátovou homeostázu u pacientů s XLH. K ověření této hypotézy budeme sledovat následující konkrétní cíle: 1. Zjistit, zda 3 měsíce nazálního kalcitoninu podávaného v dávce 400 IU/den významně snižuje integrované 24hodinové sérové ​​hladiny FGF23 u pacientů s XLH. 2. Vyhodnoťte, zda nazální kalcitonin zlepšuje homeostázu fosfátů zvýšením TmP/GFR a integrací 24 hodin. koncentrace fosfátů v séru. 3. Posuďte, zda nazální kalcitonin zlepšuje metabolismus vápníku u pacientů s XLH zvýšením integrovaného 24 hodinového intervalu. sérové ​​hladiny 1,25(OH)2 vitaminu D a zvýšení intestinální absorpce vápníku, jak se odhaduje pomocí vápníku v moči za 24 hodin. 4. Ověřte, že je nosní kalcitonin dobře snášen kvantifikací vedlejších účinků a podráždění nosu během studie.

Pokud bude tato studie úspěšná, poskytne důkaz o novém použití léku schváleného FDA při léčbě XLH. Tento přístup, na rozdíl od konvenční léčby, řeší základní patofyziologii této poruchy a představoval by první terapeutický pokrok pro XLH za posledních 30 let.