Calcitonina para tratar a hipofosfatemia ligada ao cromossomo X

A fisiopatologia da hipofosfatemia ligada ao cromossomo X (XLH) foi esclarecida com o relatório em 1995 pelo HYP Consortium liderado pelo Dr. Michael Econs, de que as mutações na endopeptidase neutra PHEX são a base genética para esse distúrbio (Nature Genetics 11:130). . Por um caminho que permanece obscuro, mutações de perda de função em PHEX levam a níveis circulantes elevados de FGF23. Está agora bem estabelecido que o FGF23 é o mediador biológico próximo desta síndrome. O FGF23 suprime a reabsorção tubular renal de fosfato pela inibição da transcrição dos principais cotransportadores de fosfato de sódio no túbulo renal proximal. Além disso, suprime a atividade da 1-α hidroxilase levando a níveis séricos baixos a baixos normais de 1,25(OH)2vitamina D. Isso, por sua vez, prejudica a absorção intestinal de fosfato e cálcio. Essas anormalidades bioquímicas combinadas levam a defeitos persistentes na mineralização esquelética, manifestados como raquitismo em crianças e osteomalacia em adultos. A terapia convencional para XLH consiste em terapia oral com suplementos de fosfato e calcitriol e requer a ingestão de medicamentos 4-6 vezes ao dia. Existem várias limitações à terapia convencional, incluindo sua incapacidade de corrigir o retardo de crescimento em crianças ou a entesopatia tão freqüentemente observada em adultos. Além disso, agora está claro que esta abordagem terapêutica causa um aumento adicional nos níveis circulantes de FGF23 em XLH. Assim, há uma necessidade urgente de uma terapia mais apropriada direcionada à fisiopatologia básica desse distúrbio. Conforme detalhado na Estratégia de Pesquisa, identificamos a calcitonina como um novo supressor da produção de FGF23 em XLH. Uma única injeção subcutânea de calcitonina resulta em uma queda sustentada nos níveis de FGF23 que persiste por 16 horas após a administração do medicamento; uma mudança não observada em indivíduos de controle. A queda no FGF23 sérico está associada a um aumento no fosfato sérico e nos níveis circulantes de 1,25(OH)2vitamina D. Esses dados são muito empolgantes, pois sugerem uma nova terapia para XLH. Este ensaio clínico exploratório busca estabelecer a eficácia da calcitonina na melhora das anormalidades bioquímicas em adultos não tratados com XLH. Testaremos a hipótese de que a calcitonina, ao diminuir os níveis circulantes de FGF23 e elevar os níveis séricos de 1,25(OH)2vitamina D, melhorará a homeostase do fosfato em pacientes com XLH. Para testar esta hipótese, perseguiremos os seguintes objetivos específicos: 1. Determinar se 3 meses de calcitonina nasal administrada na dose de 400 UI/dia reduz significativamente os níveis séricos integrados de 24 horas de FGF23 em pacientes com XLH. 2. Avaliar se a calcitonina nasal melhora a homeostase do fosfato por meio do aumento da TmP/GFR e das 24 horas integradas. concentrações séricas de fosfato. 3. Avaliar se a calcitonina nasal melhora o metabolismo do cálcio em pacientes com XLH por meio do aumento integrado de 24 horas. níveis séricos de 1,25(OH)2vitamina D e aumento da absorção intestinal de cálcio, conforme estimado pelo cálcio urinário de 24 horas. 4. Confirme se a calcitonina nasal é bem tolerada quantificando os efeitos colaterais e a irritação nasal durante o teste.

Se bem-sucedido, este estudo fornecerá prova de princípio para o novo uso de um medicamento aprovado pela FDA no tratamento da XLH. Essa abordagem, ao contrário do tratamento convencional, aborda a fisiopatologia subjacente a esse distúrbio e representaria o primeiro avanço terapêutico para a XLH em 30 anos.