Calcitonine voor de behandeling van X-gebonden hypofosfatemie

De pathofysiologie van X-gebonden hypofosfatemie (XLH) werd opgehelderd met het rapport in 1995 door het HYP Consortium geleid door Dr. Michael Econs, dat mutaties in de neutrale endopeptidase PHEX de genetische basis vormen voor deze aandoening (Nature Genetics 11:130). . Via een route die onduidelijk blijft, leiden functieverliesmutaties in PHEX tot verhoogde circulerende niveaus van FGF23. Het is nu goed ingeburgerd dat FGF23 de naaste biologische bemiddelaar is van dit syndroom. FGF23 onderdrukt de reabsorptie van fosfaat in de niertubuli door remming van de transcriptie van de belangrijkste natriumfosfaat-cotransporters in de proximale niertubulus. Bovendien onderdrukt het de activiteit van 1-α-hydroxylase, wat leidt tot lage tot laag-normale serumspiegels van 1,25(OH)2-vitamine D. Dit verslechtert op zijn beurt de opname van fosfaat en calcium in de darm. Deze gecombineerde biochemische afwijkingen leiden tot aanhoudende defecten in skeletmineralisatie die zich manifesteren als rachitis bij kinderen en osteomalacie bij volwassenen. Conventionele therapie voor XLH bestaat uit orale therapie met fosfaatsupplementen en calcitriol en vereist inname van medicijnen 4-6 maal daags. Er zijn verschillende beperkingen aan conventionele therapie, waaronder het onvermogen om groeiachterstand bij kinderen te corrigeren of de enthesopathie die zo vaak bij volwassenen wordt gezien. Bovendien is het nu duidelijk dat deze therapeutische benadering een verdere stijging van de circulerende niveaus van FGF23 in XLH veroorzaakt. Er is dus dringend behoefte aan een meer geschikte therapie gericht op de fundamentele pathofysiologie van deze aandoening. Zoals beschreven in de Onderzoeksstrategie, hebben we calcitonine geïdentificeerd als een nieuwe onderdrukker van FGF23-productie in XLH. Een enkele, subcutane injectie van calcitonine resulteert in een aanhoudende daling van de FGF23-spiegels die 16 uur na toediening van het geneesmiddel aanhoudt; een verandering die niet werd waargenomen bij controlepersonen. De daling van serum FGF23 wordt geassocieerd met een stijging van serumfosfaat en circulerende niveaus van 1,25(OH)2vitamine D. Deze gegevens zijn erg opwindend omdat ze een nieuwe therapie voor XLH suggereren. Deze verkennende klinische studie tracht de werkzaamheid van calcitonine vast te stellen bij het verbeteren van de biochemische afwijkingen bij onbehandelde volwassenen met XLH. We zullen de hypothese testen dat calcitonine, door de circulerende niveaus van FGF23 te verlagen en de serumspiegels van 1,25(OH)2vitamine D te verhogen, de fosfaathomeostase zal verbeteren bij patiënten met XLH. Om deze hypothese te testen, zullen we de volgende specifieke doelen nastreven: 1. Vaststellen of 3 maanden nasaal calcitonine toegediend in een dosis van 400 IE/dag de geïntegreerde 24-uurs serumspiegels van FGF23 significant verlaagt bij patiënten met XLH. 2. Evalueer of nasaal calcitonine de fosfaathomeostase verbetert door de TmP/GFR te verhogen en 24 uur te integreren. serumfosfaatconcentraties. 3. Beoordeel of nasaal calcitonine het calciummetabolisme verbetert bij patiënten met XLH door de geïntegreerde 24-uurs dosis te verhogen. serumspiegels van 1,25(OH)2vitamine D en verbeterde intestinale calciumabsorptie, zoals geschat door 24-uurs urinecalcium. 4. Bevestig dat nasaal calcitonine goed wordt verdragen door bijwerkingen en neusirritatie tijdens de proef te kwantificeren.

Indien succesvol, zal deze studie proof-of-principal leveren voor het nieuwe gebruik van een door de FDA goedgekeurd medicijn bij de behandeling van XLH. Deze aanpak pakt, in tegenstelling tot conventionele behandelingen, de onderliggende pathofysiologie van deze aandoening aan en zou de eerste therapeutische vooruitgang voor XLH in 30 jaar betekenen.