Calcitonina para el tratamiento de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X

La fisiopatología de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH) se aclaró con el informe de 1995 del Consorcio HYP dirigido por el Dr. Michael Econs, de que las mutaciones en la endopeptidasa neutra PHEX son la base genética de este trastorno (Nature Genetics 11:130) . Por una vía que aún no está clara, las mutaciones de pérdida de función en PHEX conducen a niveles circulantes elevados de FGF23. Ahora está bien establecido que FGF23 es el mediador biológico próximo de este síndrome. FGF23 suprime la reabsorción de fosfato en los túbulos renales al inhibir la transcripción de los principales cotransportadores de fosfato de sodio en el túbulo renal proximal. Además, suprime la actividad de la 1-α hidroxilasa, lo que conduce a niveles séricos bajos o bajos de 1,25(OH)2vitamina D. Esto, a su vez, afecta la absorción intestinal de fosfato y calcio. Estas anormalidades bioquímicas combinadas conducen a defectos persistentes en la mineralización esquelética que se manifiestan como raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. La terapia convencional para XLH consiste en terapia oral con suplementos de fosfato y calcitriol y requiere la ingestión de medicamentos de 4 a 6 veces al día. Existen varias limitaciones a la terapia convencional, incluida su incapacidad para corregir el retraso del crecimiento en los niños o la entesopatía que se observa con tanta frecuencia en los adultos. Además, ahora está claro que este enfoque terapéutico provoca un aumento adicional en los niveles circulantes de FGF23 en XLH. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de una terapia más adecuada dirigida a la fisiopatología básica de este trastorno. Como se detalla en la estrategia de investigación, hemos identificado a la calcitonina como un nuevo supresor de la producción de FGF23 en XLH. Una única inyección subcutánea de calcitonina produce una caída sostenida de los niveles de FGF23 que persiste durante 16 horas después de la administración del fármaco; un cambio no observado en los sujetos de control. La caída del FGF23 sérico se asocia con un aumento del fosfato sérico y de los niveles circulantes de 1,25(OH)2vitamina D. Estos datos son muy emocionantes ya que sugieren una nueva terapia para la XLH. Este ensayo clínico exploratorio busca establecer la eficacia de la calcitonina para mejorar las anomalías bioquímicas en adultos con XLH no tratados. Probaremos la hipótesis de que la calcitonina, al reducir los niveles circulantes de FGF23 y elevar los niveles séricos de 1,25(OH)2vitamina D, mejorará la homeostasis del fosfato en pacientes con XLH. Para probar esta hipótesis perseguiremos los siguientes objetivos específicos: 1. Determinar si 3 meses de calcitonina nasal administrada a una dosis de 400 UI/día reduce significativamente los niveles séricos integrados de 24 horas de FGF23 en pacientes con XLH. 2. Evaluar si la calcitonina nasal mejora la homeostasis del fosfato elevando la TmP/GFR e integrando 24 hr. concentraciones séricas de fosfato. 3. Evaluar si la calcitonina nasal mejora el metabolismo del calcio en pacientes con XLH mediante el aumento integrado de 24 horas. niveles séricos de 1,25(OH)2vitamina D y aumento de la absorción intestinal de calcio, según lo estimado por el calcio en la orina de 24 horas. 4. Confirme que la calcitonina nasal se tolera bien mediante la cuantificación de los efectos secundarios y la irritación nasal durante el ensayo.

Si tiene éxito, este estudio proporcionará una prueba de principio para el uso novedoso de un fármaco aprobado por la FDA en el tratamiento de la XLH. Este enfoque, a diferencia del tratamiento convencional, aborda la fisiopatología subyacente en este trastorno y representaría el primer avance terapéutico para la XLH en 30 años.