Calcitonina per il trattamento dell'ipofosfatemia legata all'X

La fisiopatologia dell'ipofosfatemia legata all'X (XLH) è stata chiarita con il rapporto del 1995 del Consorzio HYP guidato dal Dr. Michael Econs, secondo cui le mutazioni nell'endopeptidasi neutra PHEX sono la base genetica di questo disturbo (Nature Genetics 11:130) . Con un percorso che rimane poco chiaro, le mutazioni con perdita di funzione in PHEX portano a livelli circolanti elevati di FGF23. È ormai ben stabilito che FGF23 è il mediatore biologico prossimo di questa sindrome. FGF23 sopprime il riassorbimento del fosfato tubulare renale inibendo la trascrizione dei principali co-trasportatori del fosfato di sodio nel tubulo renale prossimale. Inoltre, sopprime l'attività dell'1-α idrossilasi portando a livelli sierici da bassi a normali di 1,25(OH)2vitamina D. Ciò a sua volta compromette l'assorbimento intestinale di fosfato e calcio. Queste anomalie biochimiche combinate portano a difetti persistenti nella mineralizzazione scheletrica che si manifestano come rachitismo nei bambini e osteomalacia negli adulti. La terapia convenzionale per XLH consiste nella terapia orale con supplementi di fosfato e calcitriolo e richiede l'ingestione di farmaci 4-6 volte al giorno. Esistono diversi limiti alla terapia convenzionale, inclusa la sua incapacità di correggere il ritardo della crescita nei bambini o l'entesopatia così frequentemente osservata negli adulti. Inoltre, è ormai chiaro che questo approccio terapeutico provoca un ulteriore aumento dei livelli circolanti di FGF23 in XLH. Pertanto, vi è un urgente bisogno di una terapia più appropriata diretta alla fisiopatologia di base di questo disturbo. Come dettagliato nella strategia di ricerca, abbiamo identificato la calcitonina come un nuovo soppressore della produzione di FGF23 in XLH. Una singola iniezione sottocutanea di calcitonina provoca una caduta prolungata dei livelli di FGF23 che persiste per 16 ore dopo la somministrazione del farmaco; un cambiamento non osservato nei soggetti di controllo. La diminuzione dell'FGF23 sierico è associata a un aumento del fosfato sierico e dei livelli circolanti di 1,25(OH)2vitamina D. Questi dati sono molto entusiasmanti in quanto suggeriscono una nuova terapia per XLH. Questo studio clinico esplorativo cerca di stabilire l'efficacia della calcitonina nel migliorare le anomalie biochimiche negli adulti non trattati con XLH. Verificheremo l'ipotesi che la calcitonina, abbassando i livelli circolanti di FGF23 e aumentando i livelli sierici di 1,25(OH)2vitamina D, migliorerà l'omeostasi del fosfato nei pazienti con XLH. Per testare questa ipotesi perseguiremo i seguenti obiettivi specifici: 1. Determinare se 3 mesi di calcitonina nasale somministrata alla dose di 400 UI/die abbassino significativamente i livelli sierici integrati nelle 24 ore di FGF23 in pazienti con XLH. 2. Valutare se la calcitonina nasale migliora l'omeostasi del fosfato aumentando il TmP/GFR e integrando le 24 ore. concentrazioni sieriche di fosfato. 3. Valutare se la calcitonina nasale migliora il metabolismo del calcio nei pazienti con XLH aumentando l'integrazione delle 24 ore. livelli sierici di 1,25(OH)2vitamina D e miglioramento dell'assorbimento intestinale del calcio, come stimato dal calcio nelle urine delle 24 ore. 4. Confermare che la calcitonina nasale è ben tollerata quantificando gli effetti collaterali e l'irritazione nasale durante la prova.

In caso di successo, questo studio fornirà la prova del principio per il nuovo utilizzo di un farmaco approvato dalla FDA nel trattamento della XLH. Questo approccio, a differenza del trattamento convenzionale, affronta la fisiopatologia sottostante in questo disturbo e rappresenterebbe il primo progresso terapeutico per la XLH in 30 anni.