Calcitonine pour le traitement de l'hypophosphatémie liée à l'X

La physiopathologie de l'hypophosphatémie liée à l'X (XLH) a été clarifiée avec le rapport de 1995 du consortium HYP dirigé par le Dr Michael Econs, selon lequel les mutations de l'endopeptidase neutre PHEX sont la base génétique de ce trouble (Nature Genetics 11:130) . Par une voie qui reste obscure, les mutations de perte de fonction dans PHEX conduisent à des taux circulants élevés de FGF23. Il est maintenant bien établi que le FGF23 est le médiateur biologique proche de ce syndrome. Le FGF23 supprime la réabsorption du phosphate tubulaire rénal en inhibant la transcription des principaux co-transporteurs du phosphate de sodium dans le tubule rénal proximal. En outre, il supprime l'activité de la 1-α hydroxylase, entraînant des taux sériques faibles à normaux de 1,25(OH)2vitamine D. Cela altère à son tour l'absorption intestinale du phosphate et du calcium. Ces anomalies biochimiques combinées conduisent à des défauts persistants de la minéralisation squelettique se manifestant par le rachitisme chez les enfants et l'ostéomalacie chez les adultes. Le traitement conventionnel de la XLH consiste en une thérapie orale avec des suppléments de phosphate et du calcitriol et nécessite l'ingestion de médicaments 4 à 6 fois par jour. Il existe plusieurs limites à la thérapie conventionnelle, notamment son incapacité à corriger le retard de croissance chez les enfants ou l'enthésopathie si fréquemment observée chez les adultes. De plus, il est maintenant clair que cette approche thérapeutique provoque une nouvelle augmentation des taux circulants de FGF23 dans la XLH. Ainsi, il existe un besoin urgent d'une thérapie plus appropriée dirigée contre la physiopathologie de base de ce trouble. Comme détaillé dans la stratégie de recherche, nous avons identifié la calcitonine comme un nouveau suppresseur de la production de FGF23 dans la XLH. Une seule injection sous-cutanée de calcitonine entraîne une chute soutenue des taux de FGF23 qui persiste pendant 16 heures après l'administration du médicament ; un changement non observé chez les sujets témoins. La chute du FGF23 sérique est associée à une augmentation du phosphate sérique et des taux circulants de 1,25(OH)2vitamine D. Ces données sont très intéressantes car elles suggèrent une nouvelle thérapie pour la XLH. Cet essai clinique exploratoire vise à établir l'efficacité de la calcitonine dans l'amélioration des anomalies biochimiques chez les adultes non traités atteints de XLH. Nous testerons l'hypothèse selon laquelle la calcitonine, en abaissant les taux circulants de FGF23 et en augmentant les taux sériques de 1,25(OH)2vitamine D, améliorera l'homéostasie du phosphate chez les patients atteints de XLH. Pour tester cette hypothèse, nous poursuivrons les objectifs spécifiques suivants : 1. Déterminer si 3 mois de calcitonine nasale administrée à une dose de 400 UI/jour diminuent significativement les taux sériques intégrés de FGF23 sur 24 heures chez les patients atteints de XLH. 2. Évaluer si la calcitonine nasale améliore l'homéostasie du phosphate en augmentant le TmP/GFR et intégré 24 h. concentrations sériques de phosphate. 3. Évaluer si la calcitonine nasale améliore le métabolisme du calcium chez les patients atteints de XLH en augmentant les 24 heures intégrées. taux sériques de 1,25(OH)2vitamine D et amélioration de l'absorption intestinale du calcium, telle qu'estimée par le calcium urinaire sur 24 heures. 4. Confirmer que la calcitonine nasale est bien tolérée en quantifiant les effets secondaires et l'irritation nasale pendant l'essai.

En cas de succès, cette étude fournira une preuve de principe pour l'utilisation nouvelle d'un médicament approuvé par la FDA dans le traitement de la XLH. Cette approche, contrairement au traitement conventionnel, s'attaque à la physiopathologie sous-jacente de ce trouble et représenterait la première avancée thérapeutique pour la XLH en 30 ans.