Kalsitonin for behandling av X-bundet hypofosfatemi

Patofysiologien til X-koblet hypofosfatemi (XLH) ble avklart med rapporten i 1995 av HYP Consortium ledet av Dr. Michael Econs, at mutasjoner i den nøytrale endopeptidase PHEX, er det genetiske grunnlaget for denne lidelsen (Nature Genetics 11:130) . Ved en vei som forblir uklar, fører tap av funksjonsmutasjoner i PHEX til forhøyede sirkulerende nivåer av FGF23. Det er nå godt etablert at FGF23 er den nærmeste biologiske mediatoren for dette syndromet. FGF23 undertrykker renal tubulær fosfatreabsorpsjon ved å hemme transkripsjon av de viktigste natriumfosfat-kotransportørene i den proksimale nyretubuli. I tillegg undertrykker den 1-α-hydroksylaseaktivitet, noe som fører til lave til lave normale serumnivåer av 1,25(OH)2vitamin D. Dette svekker igjen fosfat- og kalsiumabsorpsjonen i tarmen. Disse kombinerte biokjemiske abnormitetene fører til vedvarende defekter i skjelettmineralisering, manifestert som rakitt hos barn og osteomalaci hos voksne. Konvensjonell terapi for XLH består av oral terapi med fosfattilskudd og kalsitriol og krever inntak av medisiner 4-6 ganger daglig. Det er flere begrensninger for konvensjonell terapi, inkludert dens manglende evne til å korrigere vekstretardasjon hos barn eller entesopatien så ofte sett hos voksne. Videre er det nå klart at denne terapeutiske tilnærmingen forårsaker en ytterligere økning i sirkulerende nivåer av FGF23 i XLH. Det er derfor et presserende behov for mer passende terapi rettet mot den grunnleggende patofysiologien til denne lidelsen. Som beskrevet i forskningsstrategien, har vi identifisert kalsitonin som en ny undertrykker av FGF23-produksjon i XLH. En enkelt, subkutan injeksjon av kalsitonin resulterer i et vedvarende fall i FGF23-nivåer som vedvarer i 16 timer etter medikamentadministrering; en endring som ikke er observert i kontrollemner. Fallet i serum FGF23 er assosiert med en økning i serumfosfat og sirkulerende nivåer av 1,25(OH)2vitamin D. Disse dataene er veldig spennende da de antyder en ny terapi for XLH. Denne utforskende kliniske studien søker å etablere effekten av kalsitonin for å forbedre de biokjemiske abnormitetene hos ubehandlede voksne med XLH. Vi vil teste hypotesen om at kalsitonin, ved å senke sirkulerende nivåer av FGF23 og heve serumnivåer av 1,25(OH)2vitamin D, vil forbedre fosfathomeostase hos pasienter med XLH. For å teste denne hypotesen vil vi forfølge følgende spesifikke mål: 1. Bestem om 3 måneder med nasal kalsitonin administrert i en dose på 400 IE/dag signifikant senker integrerte 24-timers serumnivåer av FGF23 hos pasienter med XLH. 2. Vurder om nasal kalsitonin forbedrer fosfathomeostase ved å øke TmP/GFR og integrert 24 timer. serumfosfatkonsentrasjoner. 3. Vurder om nasal kalsitonin forbedrer kalsiummetabolismen hos pasienter med XLH ved å øke integrerte 24 timer. serumnivåer av 1,25(OH)2vitamin D og forbedrer intestinal kalsiumabsorpsjon, anslått ved 24-timers urinkalsium. 4. Bekreft at nasal kalsitonin tolereres godt ved å kvantifisere bivirkninger og nasal irritasjon under forsøket.

Hvis den lykkes, vil denne studien gi bevis-av-prinsippet for den nye bruken av et FDA-godkjent medikament i behandling av XLH. Denne tilnærmingen, i motsetning til konvensjonell behandling, adresserer den underliggende patofysiologien i denne lidelsen og vil representere det første terapeutiske fremskritt for XLH på 30 år.