Kalcytonina do leczenia hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X

Patofizjologia hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X (XLH) została wyjaśniona w raporcie z 1995 r. Konsorcjum HYP kierowanym przez dr Michaela Econsa, że ​​mutacje w neutralnej endopeptydazie PHEX są genetyczną podstawą tego zaburzenia (Nature Genetics 11:130) . Szlakiem, który pozostaje niejasny, mutacje powodujące utratę funkcji w PHEX prowadzą do podwyższonych poziomów krążącego FGF23. Obecnie dobrze wiadomo, że FGF23 jest bliższym biologicznym mediatorem tego zespołu. FGF23 hamuje reabsorpcję fosforanów w kanalikach nerkowych poprzez hamowanie transkrypcji głównych kotransporterów fosforanu sodu w proksymalnych kanalikach nerkowych. Ponadto hamuje aktywność 1-α-hydroksylazy, prowadząc do niskiego lub niskiego normalnego poziomu 1,25(OH)2witaminy D w surowicy. To z kolei upośledza wchłanianie fosforanów i wapnia w jelitach. Te połączone nieprawidłowości biochemiczne prowadzą do trwałych defektów mineralizacji szkieletu objawiających się krzywicą u dzieci i osteomalacją u dorosłych. Konwencjonalna terapia XLH polega na doustnej terapii suplementami fosforanowymi i kalcytriolem i wymaga przyjmowania leków 4-6 razy dziennie. Istnieje kilka ograniczeń konwencjonalnej terapii, w tym jej niezdolność do skorygowania opóźnienia wzrostu u dzieci lub entezopatii, tak często obserwowanej u dorosłych. Ponadto obecnie jest jasne, że to podejście terapeutyczne powoduje dalszy wzrost poziomów krążącego FGF23 w XLH. Istnieje zatem pilna potrzeba bardziej odpowiedniej terapii ukierunkowanej na podstawową patofizjologię tego zaburzenia. Jak wyszczególniono w Strategii badań, zidentyfikowaliśmy kalcytoninę jako nowy supresor produkcji FGF23 w XLH. Pojedyncze podskórne wstrzyknięcie kalcytoniny powoduje trwały spadek poziomu FGF23, który utrzymuje się przez 16 godzin po podaniu leku; zmiana nie obserwowana u osób kontrolnych. Spadek poziomu FGF23 w surowicy jest związany ze wzrostem poziomu fosforanów w surowicy i krążących poziomów 1,25(OH)2witaminy D. Dane te są bardzo ekscytujące, ponieważ sugerują nową terapię XLH. To odkrywcze badanie kliniczne ma na celu ustalenie skuteczności kalcytoniny w poprawie biochemicznych nieprawidłowości u nieleczonych dorosłych z XLH. Przetestujemy hipotezę, że kalcytonina, obniżając poziom krążącego FGF23 i podnosząc poziom 1,25(OH)2witaminy D w surowicy, poprawi homeostazę fosforanów u pacjentów z XLH. Aby przetestować tę hipotezę, postawimy sobie następujące cele szczegółowe: 1. Ustalenie, czy 3-miesięczne donosowe podawanie kalcytoniny w dawce 400 IU/dobę istotnie obniża zintegrowane 24-godzinne stężenie FGF23 w surowicy u pacjentów z XLH. 2. Oceń, czy donosowa kalcytonina poprawia homeostazę fosforanów poprzez zwiększenie TmP/GFR i zintegrowanie 24 godz. stężenia fosforanów w surowicy. 3. Oceń, czy donosowa kalcytonina poprawia metabolizm wapnia u pacjentów z XLH poprzez wydłużenie zintegrowanego 24-godzinnego. poziom 1,25(OH)2witaminy D w surowicy i zwiększenie wchłaniania wapnia w jelitach, co oszacowano na podstawie wapnia z dobowej zbiórki moczu. 4. Potwierdź, że kalcytonina podawana donosowo jest dobrze tolerowana, oceniając ilościowo działania niepożądane i podrażnienie nosa podczas badania.

Jeśli się powiedzie, badanie to dostarczy dowodów na nowe zastosowanie leku zatwierdzonego przez FDA w leczeniu XLH. Takie podejście, w przeciwieństwie do konwencjonalnego leczenia, odnosi się do patofizjologii leżącej u podstaw tego zaburzenia i stanowiłoby pierwszy postęp terapeutyczny w XLH od 30 lat.