Kalsitoniini X-kytketyn hypofosfatemian hoitoon

X-kytketyn hypofosfatemian (XLH) patofysiologia selvitettiin tohtori Michael Econsin johtaman HYP-konsortion vuonna 1995 tekemällä raportilla, jonka mukaan neutraalin endopeptidaasin PHEX-mutaatiot ovat tämän häiriön geneettinen perusta (Nature Genetics 11:130). . Epäselväksi jääneen reitin kautta PHEX:n toiminnan menetysmutaatiot johtavat kohonneisiin FGF23:n verenkierrossa. Nyt on hyvin tunnettua, että FGF23 on tämän oireyhtymän lähin biologinen välittäjä. FGF23 suppressoi munuaistiehyiden fosfaatin reabsorptiota estämällä tärkeimpien natriumfosfaattiapukuljettajien transkriptiota proksimaalisissa munuaistiehyissä. Lisäksi se vaimentaa 1-α-hydroksylaasiaktiivisuutta, mikä johtaa matalasta normaaliin seerumin 1,25(OH)2-D-vitamiinipitoisuuteen. Tämä puolestaan ​​heikentää fosfaatin ja kalsiumin imeytymistä suolistosta. Nämä yhdistetyt biokemialliset poikkeavuudet johtavat pysyviin luuston mineralisaatiohäiriöihin, jotka ilmenevät riisitautina lapsilla ja osteomalasiana aikuisilla. Perinteinen XLH-hoito koostuu oraalisesta hoidosta fosfaattilisillä ja kalsitriolilla ja vaatii lääkkeiden nauttimista 4-6 kertaa päivässä. Perinteisellä hoidolla on useita rajoituksia, mukaan lukien sen kyvyttömyys korjata lasten kasvun hidastuminen tai entesopatia, jota niin usein esiintyy aikuisilla. Lisäksi on nyt selvää, että tämä terapeuttinen lähestymistapa aiheuttaa edelleen nousun verenkierrossa XLH:ssa. Siten on kiireellinen tarve sopivammalle terapialle, joka on suunnattu tämän häiriön peruspatofysiologiaan. Kuten tutkimusstrategiassa on kuvattu, olemme tunnistaneet kalsitoniinin uudeksi FGF23-tuotannon suppressoriksi XLH:ssa. Yksi, ihonalainen kalsitoniiniinjektio johtaa FGF23-tasojen jatkuvaan laskuun, joka jatkuu 16 tuntia lääkkeen annon jälkeen; muutos, jota ei havaittu kontrollihenkilöillä. Seerumin FGF23-arvon lasku liittyy seerumin fosfaattipitoisuuden nousuun ja verenkierrossa olevaan 1,25(OH)2-D-vitamiinipitoisuuteen. Nämä tiedot ovat erittäin jännittäviä, koska ne ehdottavat uutta hoitoa XLH:lle. Tällä kliinisellä kokeella pyritään varmistamaan kalsitoniinin tehokkuus biokemiallisten poikkeavuuksien parantamisessa hoitamattomilla aikuisilla, joilla on XLH. Testaamme hypoteesia, että kalsitoniini parantaa fosfaattihomeostaasia potilailla, joilla on XLH, alentamalla verenkierrossa olevia FGF23-tasoja ja nostamalla seerumin 1,25(OH)2-D-vitamiinin tasoja. Tämän hypoteesin testaamiseksi pyrimme seuraaviin erityisiin tavoitteisiin: 1. Selvitä, alentaako 3 kuukauden nasaalista kalsitoniinia annoksena 400 IU/vrk merkitsevästi integroituja 24 tunnin seerumitasoja FGF23-potilailla, joilla on XLH. 2. Arvioi parantaako nenän kalsitoniini fosfaattihomeostaasia nostamalla TmP/GFR:ää ja integroimalla 24 tuntia. seerumin fosfaattipitoisuudet. 3. Arvioi, parantaako nenän kalsitoniini kalsiumin aineenvaihduntaa potilailla, joilla on XLH, lisäämällä integroitua 24 tuntia. 1,25(OH)2-D-vitamiinin seerumipitoisuudet ja kalsiumin imeytymisen tehostaminen suolistosta 24 tunnin virtsan kalsiumin perusteella arvioituna. 4. Varmista, että nenän kalsitoniini on hyvin siedetty mittaamalla sivuvaikutukset ja nenän ärsytys kokeen aikana.

Jos tämä tutkimus onnistuu, se tarjoaa todisteen FDA:n hyväksymän lääkkeen uudesta käytöstä XLH:n hoidossa. Tämä lähestymistapa, toisin kuin perinteinen hoito, käsittelee tämän häiriön taustalla olevaa patofysiologiaa ja edustaisi ensimmäistä XLH:n terapeuttista edistystä 30 vuoteen.