Calcitonin til behandling af X-bundet hypofosfatæmi

Patofysiologien af ​​X-bundet hypophosphatæmi (XLH) blev klarlagt med rapporten i 1995 af HYP Consortium ledet af Dr. Michael Econs, at mutationer i den neutrale endopeptidase PHEX er det genetiske grundlag for denne lidelse (Nature Genetics 11:130) . Ved en vej, der forbliver uklar, fører tab af funktionsmutationer i PHEX til forhøjede cirkulerende niveauer af FGF23. Det er nu veletableret, at FGF23 er den nærmeste biologiske mediator af dette syndrom. FGF23 undertrykker renal tubulær phosphatreabsorption ved at hæmme transkription af de vigtigste natriumphosphat-co-transportører i den proksimale renal tubuli. Derudover undertrykker det 1-α-hydroxylaseaktivitet, hvilket fører til lave til lave normale serumniveauer af 1,25(OH)2-vitamin D. Dette forringer igen intestinal fosfat- og calciumabsorption. Disse kombinerede biokemiske abnormiteter fører til vedvarende defekter i skeletmineralisering, manifesteret som rakitis hos børn og osteomalaci hos voksne. Konventionel terapi for XLH består af oral terapi med fosfattilskud og calcitriol og kræver indtagelse af medicin 4-6 gange dagligt. Der er adskillige begrænsninger for konventionel terapi, herunder dens manglende evne til at korrigere væksthæmning hos børn eller den entesopati, der så ofte ses hos voksne. Desuden er det nu klart, at denne terapeutiske tilgang forårsager en yderligere stigning i cirkulerende niveauer af FGF23 i XLH. Der er således et presserende behov for mere passende terapi rettet mod den grundlæggende patofysiologi af denne lidelse. Som beskrevet i forskningsstrategien har vi identificeret calcitonin som en ny suppressor af FGF23-produktion i XLH. En enkelt, subkutan injektion af calcitonin resulterer i et vedvarende fald i FGF23-niveauer, som varer ved i 16 timer efter lægemiddeladministration; en ændring, der ikke er observeret hos kontrolpersoner. Faldet i serum FGF23 er forbundet med en stigning i serumphosphat og cirkulerende niveauer af 1,25(OH)2vitamin D. Disse data er meget spændende, da de foreslår en ny behandling for XLH. Dette eksplorative kliniske forsøg søger at fastslå effektiviteten af ​​calcitonin til at forbedre de biokemiske abnormiteter hos ubehandlede voksne med XLH. Vi vil teste hypotesen om, at calcitonin, ved at sænke cirkulerende niveauer af FGF23 og hæve serumniveauer af 1,25(OH)2vitamin D, vil forbedre fosfathomeostase hos patienter med XLH. For at teste denne hypotese vil vi forfølge følgende specifikke mål: 1. Bestem, om 3 måneders nasal calcitonin administreret i en dosis på 400 IE/dag signifikant sænker integrerede 24-timers serumniveauer af FGF23 hos patienter med XLH. 2. Evaluer, om nasal calcitonin forbedrer fosfathomeostase ved at hæve TmP/GFR og integreret 24 timer. serumfosfatkoncentrationer. 3. Vurder om nasal calcitonin forbedrer calciummetabolismen hos patienter med XLH ved at øge integreret 24 timer. serumniveauer af 1,25(OH)2-vitamin D og øget intestinal calciumabsorption, som estimeret ved 24-timers urincalcium. 4. Bekræft, at nasal calcitonin tolereres godt ved at kvantificere bivirkninger og nasal irritation under forsøget.

Hvis det lykkes, vil denne undersøgelse give proof-of-principal for den nye brug af et FDA-godkendt lægemiddel til behandling af XLH. Denne tilgang, i modsætning til konventionel behandling, adresserer den underliggende patofysiologi i denne lidelse og vil repræsentere det første terapeutiske fremskridt for XLH i 30 år.