Calcitonin zur Behandlung von X-chromosomaler Hypophosphatämie

Die Pathophysiologie der X-chromosomalen Hypophosphatämie (XLH) wurde 1995 durch den Bericht des HYP-Konsortiums unter der Leitung von Dr. Michael Econs geklärt, dass Mutationen in der neutralen Endopeptidase PHEX die genetische Grundlage für diese Störung sind (Nature Genetics 11:130). . Auf einem noch unklaren Weg führen Loss-of-Function-Mutationen in PHEX zu erhöhten zirkulierenden FGF23-Spiegeln. Es ist nun allgemein bekannt, dass FGF23 der unmittelbare biologische Mediator dieses Syndroms ist. FGF23 unterdrückt die renale tubuläre Phosphatreabsorption, indem es die Transkription der wichtigsten Natriumphosphat-Cotransporter im proximalen Nierentubulus hemmt. Darüber hinaus unterdrückt es die 1-α-Hydroxylase-Aktivität, was zu niedrigen bis niedrigen normalen Serumspiegeln von 1,25(OH)2Vitamin D führt. Dies wiederum beeinträchtigt die intestinale Phosphat- und Kalziumabsorption. Diese kombinierten biochemischen Anomalien führen zu anhaltenden Defekten in der Skelettmineralisierung, die sich als Rachitis bei Kindern und Osteomalazie bei Erwachsenen manifestieren. Die konventionelle Therapie für XLH besteht aus einer oralen Therapie mit Phosphatergänzungen und Calcitriol und erfordert die Einnahme von Medikamenten 4-6 mal täglich. Es gibt mehrere Einschränkungen für die konventionelle Therapie, einschließlich ihrer Unfähigkeit, die Wachstumsverzögerung bei Kindern oder die bei Erwachsenen so häufig beobachtete Enthesiopathie zu korrigieren. Darüber hinaus ist jetzt klar, dass dieser therapeutische Ansatz einen weiteren Anstieg der zirkulierenden FGF23-Spiegel in XLH verursacht. Daher besteht ein dringender Bedarf an einer geeigneteren Therapie, die auf die grundlegende Pathophysiologie dieser Störung gerichtet ist. Wie in der Forschungsstrategie ausführlich beschrieben, haben wir Calcitonin als neuartigen Suppressor der FGF23-Produktion in XLH identifiziert. Eine einzelne, subkutane Injektion von Calcitonin führt zu einem anhaltenden Abfall der FGF23-Spiegel, der 16 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels anhält; eine Veränderung, die bei Kontrollpersonen nicht beobachtet wurde. Der Rückgang des Serum-FGF23 ist mit einem Anstieg des Serumphosphats und der zirkulierenden 1,25(OH)2Vitamin D-Spiegel verbunden. Diese Daten sind sehr aufregend, da sie eine neuartige Therapie für XLH nahelegen. Diese explorative klinische Studie soll die Wirksamkeit von Calcitonin bei der Verbesserung der biochemischen Anomalien bei unbehandelten Erwachsenen mit XLH nachweisen. Wir werden die Hypothese testen, dass Calcitonin die Phosphathomöostase bei Patienten mit XLH verbessert, indem es die zirkulierenden FGF23-Spiegel senkt und die Serumspiegel von 1,25(OH)2Vitamin D erhöht. Um diese Hypothese zu testen, werden wir die folgenden spezifischen Ziele verfolgen: 1. Bestimmen, ob eine 3-monatige Verabreichung von nasalem Calcitonin in einer Dosis von 400 IE/Tag die integrierten 24-Stunden-Serumspiegel von FGF23 bei Patienten mit XLH signifikant senkt. 2. Bewerten Sie, ob nasales Calcitonin die Phosphathomöostase verbessert, indem es TmP/GFR erhöht und 24 h integriert. Serumphosphatkonzentrationen. 3. Beurteilung, ob nasales Calcitonin den Calciumstoffwechsel bei Patienten mit XLH verbessert, indem die integrierte 24-Stunden-Dauer erhöht wird. Serumspiegel von 1,25(OH)2Vitamin D und Verbesserung der intestinalen Calciumabsorption, wie durch 24-Stunden-Urin-Calcium geschätzt. 4. Bestätigen Sie, dass nasales Calcitonin gut vertragen wird, indem Sie Nebenwirkungen und Nasenreizungen während der Studie quantifizieren.

Bei Erfolg wird diese Studie den Grundsatznachweis für die neuartige Verwendung eines von der FDA zugelassenen Medikaments zur Behandlung von XLH erbringen. Im Gegensatz zur konventionellen Behandlung befasst sich dieser Ansatz mit der zugrunde liegenden Pathophysiologie dieser Erkrankung und würde den ersten therapeutischen Fortschritt für XLH seit 30 Jahren darstellen.