Kalcitonin az X-hez kötött hipofoszfatémia kezelésére

Az X-hez kötött hipofoszfatémia (XLH) patofiziológiáját a Dr. Michael Econs vezette HYP Konzorcium 1995-ös jelentésével tisztázták, mely szerint a PHEX semleges endopeptidáz mutációi jelentik ennek a rendellenességnek a genetikai alapját (Nature Genetics 11:130). . Egy tisztázatlan útvonalon keresztül a PHEX-ben a funkcióvesztéses mutációk az FGF23 megemelkedett keringési szintjéhez vezetnek. Ma már jól bebizonyosodott, hogy az FGF23 ennek a szindrómának a legközelebbi biológiai közvetítője. Az FGF23 elnyomja a vese tubuláris foszfát reabszorpcióját azáltal, hogy gátolja a fő nátrium-foszfát kotranszporterek transzkripcióját a proximális vesetubulusban. Ezenkívül elnyomja az 1-α-hidroxiláz aktivitást, ami az 1,25(OH)2-D-vitamin szérumszintjének alacsony és a normál szérum szintjét eredményezi. Ez viszont rontja a bélrendszer foszfát- és kalciumfelszívódását. Ezek a kombinált biokémiai rendellenességek a csontváz mineralizációjának tartós hibáihoz vezetnek, amelyek gyermekeknél angolkór, felnőtteknél osteomalacia formájában nyilvánulnak meg. Az XLH hagyományos terápiája foszfát-kiegészítőkkel és kalcitriollal végzett orális terápiából áll, és napi 4-6 alkalommal szükséges gyógyszert bevenni. A hagyományos terápiának számos korlátja van, beleértve azt, hogy nem képes korrigálni a növekedési retardációt gyermekeknél vagy a felnőtteknél oly gyakran tapasztalt enthesopathiát. Ezenkívül most már világos, hogy ez a terápiás megközelítés az FGF23 keringő szintjének további emelkedését okozza az XLH-ban. Ezért sürgősen szükség van megfelelőbb terápiára, amely ennek a rendellenességnek az alapvető patofiziológiájára irányul. A kutatási stratégiában részletezettek szerint a kalcitonint az FGF23 termelésének új szuppresszoraként azonosítottuk XLH-ban. A kalcitonin egyszeri, szubkután injekciója az FGF23-szint tartós csökkenését eredményezi, amely a gyógyszer beadása után 16 órán keresztül fennáll; a kontroll alanyoknál nem figyelhető meg változás. A szérum FGF23 csökkenése a szérum foszfát és a keringő 1,25(OH)2 D-vitamin szintjének emelkedésével jár. Ezek az adatok nagyon izgalmasak, mivel új terápiát javasolnak az XLH kezelésére. Ez a feltáró klinikai vizsgálat célja a kalcitonin hatékonyságának megállapítása a biokémiai rendellenességek javításában XLH-ban szenvedő kezeletlen felnőtteknél. Megvizsgáljuk azt a hipotézist, hogy a kalcitonin a keringő FGF23 szintjének csökkentésével és az 1,25(OH)2 D-vitamin szérumszintjének emelésével javítja a foszfát homeosztázist XLH-s betegekben. Ennek a hipotézisnek a tesztelésére a következő konkrét célokat követjük: 1. Annak megállapítása, hogy 3 hónap nazális kalcitonin 400 NE/nap dózisban szignifikánsan csökkenti-e az FGF23 integrált 24 órás szérumszintjét XLH-s betegekben. 2. Értékelje, hogy a nazális kalcitonin javítja-e a foszfát homeosztázist a TmP/GFR emelésével és a 24 órás integrálással. szérum foszfát koncentráció. 3. Mérje fel, hogy a nazális kalcitonin javítja-e a kalcium-anyagcserét XLH-ban szenvedő betegeknél az integrált 24 óra növelésével. az 1,25(OH)2 D-vitamin szérumszintjét és a bélrendszer kalcium felszívódásának fokozását, a 24 órás vizelet kalcium becslése szerint. 4. Erősítse meg, hogy az orr-kalcitonin jól tolerálható a mellékhatások és az orrirritáció számszerűsítésével a vizsgálat során.

Ha sikeres, ez a tanulmány bizonyítja az FDA által jóváhagyott gyógyszer újszerű alkalmazását az XLH kezelésében. Ez a megközelítés, a hagyományos kezeléstől eltérően, a betegség mögöttes patofiziológiájával foglalkozik, és 30 év után az első terápiás előrelépést jelentené az XLH kezelésében.