Кальцитонин для лечения Х-сцепленной гипофосфатемии

Патофизиология Х-сцепленной гипофосфатемии (XLH) была прояснена в отчете HYP Consortium во главе с доктором Майклом Эконсом в 1995 году о том, что мутации в нейтральной эндопептидазе PHEX являются генетической основой для этого расстройства (Nature Genetics 11:130). . По пути, который остается неясным, мутации с потерей функции в PHEX приводят к повышенным уровням циркулирующего FGF23. В настоящее время хорошо установлено, что FGF23 является ближайшим биологическим медиатором этого синдрома. FGF23 подавляет реабсорбцию фосфатов в почечных канальцах путем ингибирования транскрипции основных котранспортеров фосфата натрия в проксимальных почечных канальцах. Кроме того, он подавляет активность 1-альфа-гидроксилазы, что приводит к снижению уровня 1,25(OH)2-витамина D в сыворотке крови до нормального уровня. Это, в свою очередь, ухудшает всасывание фосфатов и кальция в кишечнике. Эти комбинированные биохимические нарушения приводят к стойким дефектам минерализации скелета, проявляющимся рахитом у детей и остеомаляцией у взрослых. Традиционная терапия XLH состоит из пероральной терапии фосфатными добавками и кальцитриолом и требует приема лекарств 4-6 раз в день. У традиционной терапии есть несколько ограничений, включая ее неспособность исправить задержку роста у детей или энтезопатию, столь часто наблюдаемую у взрослых. Кроме того, теперь ясно, что этот терапевтический подход вызывает дальнейшее повышение циркулирующих уровней FGF23 в XLH. Таким образом, существует острая необходимость в более подходящей терапии, направленной на основную патофизиологию этого расстройства. Как подробно описано в Стратегии исследований, мы идентифицировали кальцитонин как новый супрессор продукции FGF23 в XLH. Однократная подкожная инъекция кальцитонина приводит к устойчивому падению уровня FGF23, которое сохраняется в течение 16 часов после введения препарата; изменение, не наблюдаемое у контрольных субъектов. Падение сывороточного FGF23 связано с повышением сывороточного фосфата и уровня циркулирующего 1,25(OH)2витамина D. Эти данные очень интересны, поскольку они предполагают новую терапию для XLH. Это предварительное клиническое исследование направлено на установление эффективности кальцитонина в улучшении биохимических нарушений у нелеченных взрослых с XLH. Мы проверим гипотезу о том, что кальцитонин, снижая уровень циркулирующего FGF23 и повышая уровень 1,25(OH)2витамина D в сыворотке, улучшает гомеостаз фосфатов у пациентов с XLH. Чтобы проверить эту гипотезу, мы будем преследовать следующие конкретные цели: 1. Определить, значительно ли снижает интегрированный 24-часовой уровень FGF23 в сыворотке у пациентов с XLH в течение 3 месяцев назального введения кальцитонина в дозе 400 МЕ/день. 2. Оценить, улучшает ли назальный кальцитонин гомеостаз фосфатов за счет повышения TmP/СКФ и интегрирования 24-часового. концентрации фосфатов в сыворотке. 3. Оценить, улучшает ли назальный кальцитонин метаболизм кальция у пациентов с XLH за счет увеличения интегрированной 24-часовой концентрации. уровень 1,25(OH)2витамина D в сыворотке крови и усиление всасывания кальция в кишечнике, что оценивается по содержанию кальция в моче за 24 часа. 4. Подтвердите, что назальный кальцитонин хорошо переносится, путем количественной оценки побочных эффектов и раздражения носа во время исследования.

В случае успеха это исследование предоставит доказательство принципиальности нового использования одобренного FDA препарата для лечения XLH. Этот подход, в отличие от традиционного лечения, касается патофизиологии, лежащей в основе этого расстройства, и представляет собой первый терапевтический прогресс для XLH за 30 лет.