评估高频脊髓刺激治疗慢性偏头痛的可行性临床试验 (rCM HF-SCS)

1. 简介 1.1 背景 偏头痛是一种常见的致残性头痛疾病。 慢性偏头痛 (CM) 患者每月至少有 15 天会出现头痛。 CM 与严重残疾和生活质量下降有关。

   自 20 世纪 90 年代后期以来，通过对患者应用周围神经刺激，神经刺激技术在治疗难治性慢性头痛综合征患者方面取得了相当大的进步。 确实很好地证明，对周围神经的无痛刺激可以引起镇痛作用，并且通过三叉神经-颈复合体的逆行激活，枕神经刺激 (ONS) 可以有效缓解偏头痛等头痛患者的疼痛. 最近，已经对高位颈脊髓刺激 (SCS) 进行了治疗慢性丛集性头痛的测试，突出了 SCS 相对于 ONS 的潜在优势：SCS 发挥即时且几乎最大的效果，这允许在植入脉冲之前进行测试阶段发生器可以在疼痛缓解不充分的情况下移除电极。

   SCS 和 ONS 都会产生感觉异常，对患者来说是一种令人不快的刺痛感 在最近的前瞻性研究中，一种新的 SCS 方式，即高频 (HF) SCS，已被证明对慢性疼痛人群有效且安全，即失败的背部手术综合症 (FBSS) 人群。 高频 SCS 在几个方面与传统 SCS 不同，这对患者和医疗保健专业人员都具有显着优势：1) 没有感觉异常（刺痛），这会提高患者的舒适度和对治疗的接受度，2) 缩短手术时间，因为不需要感觉异常映射，并且 3) 与传统 SCS 相比提高了功效，这在 FBSS 人群中得到了证明。 此外，HF SCS 具有与传统 SCS 相似的安全特性。

   因此，HF-SCS 可以将无感觉异常治疗的优势（以及因此患者对治疗的更大耐受性）与在植入永久脉冲发生器之前的试验阶段测试治疗的可能性相结合。

2. 研究目的、结果和设计 2.1 目的 本研究的目的是探讨高频 (HF) 脊髓刺激 (SCS) 治疗慢性偏头痛患者的安全性、有效性和耐受性。

   2.2 结果

   • 头痛天数相对于基线的频率变化；
   • 偏头痛天数相对于基线的频率变化；
   • 与基线相比，中度/重度头痛天数的变化；
   • 头痛视觉模拟量表 (VAS) 评分相对于基线的变化；
   • HIT-6 分数相对于基线的变化；
   • 偏头痛残疾评估 (MIDAS) 评分相对于基线的变化；
   • 与基线相比曲坦类药物摄入频率的变化；
   • 患者整体印象变化 (PGIC)；
   • 生活质量相对于基线的变化；
   • 每晚睡眠障碍次数相对于基线的变化；
   • 设备相关不良事件的发生率。

   2.3 目标规模 本可行性研究将招募最少 10 名受试者，最多 20 名受试者。

   每个受试者都将经历治疗的试验阶段。 如果试验成功，将对受试者进行为期 6 个月的随访，并定期进行门诊随访。

   预计第一个受试者将于 2012 年 6 月招收。 最后一名受试者预计将在 2013 年 1 月之前完成研究随访期。

   2.4 使用的设备

   Nevro（美国门洛帕克）制造商 Senza™ 系统于 2010 年获得 CE 标志，用于辅助治疗下躯干和/或四肢的慢性顽固性疼痛。 Senza 系统在设计和功能上类似于其他可用的 SCS 系统。 然而，Nevro 专有的波形算法可能会消除不需要的副作用，改善受试者体验并可能提供更好的镇痛效果。

   与商业系统类似，Senza 系统包括导线、锚点、延长线、试验刺激器、植入式脉冲发生器 (IPG)、充电器、患者遥控器和临床医生编程器。 其他组件包括手术工具、电缆和各种其他用于放置导线和 IPG 的附件。

3. 受试者的选择和退出

   根据国际头痛疾病分类（第 2 版），这项研究将招募患有慢性头痛偏头痛的受试者。

   3.1 纳入/排除标准

   要参与研究，受试者必须满足以下所有标准：

   包括具有（是）的主题：

   • 18 岁至 65 岁的成年人
   • 能够提供知情同意
   • 诊断为慢性（每 4 周头痛天数 >15 天或以上，持续时间超过 3 个月，头痛天定义为发作至少持续 4 小时的一天）常规药物治疗难治性偏头痛（有根据 ICHD-II 指南，至少 2 种预防药物和 2 种流产药物失败）。
   • 进行至少 2 个月的最佳和稳定的预防性头痛药物偏头痛治疗
   • Onabotulinumtoxin A 治疗 12 个月失败
   • 能够遵守研究访视和自我评估问卷的要求 能够提供知情同意并愿意遵守研究程序

   排除具有（是）的主题：

   • 药物过度使用性头痛
   • 在过去 3 个月内接受过肉毒毒素 A 治疗
   • 已经植入的有源医疗器械
   • SCS 导线颈椎放置的禁忌症
   • 预期寿命不到1年
   • 怀孕/哺乳或未采取适当节育措施的有生育潜力的女性
   • 贝克抑郁量表得分 >24
   • 活动性破坏性心理/精神障碍或其他足以影响疼痛感知的已知状况的证据（例如 纤维肌痛）、干预依从性和/或评估治疗结果的能力（由研究者确定）
   • 对以下任何一项上瘾：非法药物、酒精（5 杯或更多酒/天）和/或药物
   • 出血素质，如凝血病或血小板减少症
   • 免疫功能低下并有感染风险
   • 研究者确定糖尿病不受控制
   • 未解决的二次增益问题
   • 无法管理 SCS 设备的技术需求
   • 目前正在参加具有活性治疗组的随机临床试验或计划参加另一项临床试验 3.2 受试者提前退出

   由于以下原因，受试者可能会提前退出研究：

   • 不良事件
   • 违规情况
   • 由调查员酌情决定
   • 主题撤回同意
   • 研究被研究者或伦理委员会 (EC) 停止 3.3 设备移植 根据研究者或受试者的判断，IPG 和/或导线可以从受试者中取出。 如果外植是由于意外的不利设备效应 (UADE) 或设备故障，调查员会将外植的设备和附件（即远程控制）发送给 Nevro 进行设备分析。

   如果受试者正在经历与外植体相关的不良事件，则将跟踪受试者直到该不良事件得到解决或确定受试者的状况稳定。 研究者或 EC 可以随时暂停或提前终止研究。 如果研究暂停或提前终止，所有当前登记的受试者将退出研究。

4. 受试者/研究程序的治疗 4.1 筛选/登记 研究者将确定可能符合研究纳入和排除标准的潜在研究候选人，并讨论参与研究。 如果受试者同意，研究者和研究人员将与受试者会面以审查研究的细节。 受试者将有机会阅读知情同意书并提出任何问题。 这项研究完全是自愿的。 将根据良好临床实践指南和意大利法规获得受试者同意。

   如果受试者同意参加试验，他/她将签署同意书。 在受试者提供知情同意书后，他/她被视为参加了研究。

   受试者将被要求去诊所完成一系列受试者问卷调查，以收集有关他们的状况和当前疼痛程度、残疾和受影响的生活方式指标的信息。

   登记的受试者将接受为期 2 周的 HF-SCS 试验。 4.2 试验阶段 在试验植入期间，2 根导线将被定位以覆盖 C2-C3 颈椎水平。

   在接下来的 2 周内，研究人员将通过确定可最大程度缓解头痛的刺激设置来优化治疗。

   在此期间，患者每天都会完成头痛日记，记录他们头痛的频率、强度和持续时间。

   受试者将被要求在试验期结束时到诊所就诊。 受试者将与他/她的医生一起讨论他/她过去 2 周的体验（对治疗的满意度），并决定是否继续使用 Nevro Senza™ IPG。 如果受试者选择不继续，她/他将由医生提供替代治疗方案，并且不需要进一步的后续研究程序。

   在试验阶段，直到 3 个月的随访访视，医生将尽量保持头痛药物的稳定性，以避免在研究治疗效果时出现混杂因素 永久性植入物 Nevro Senza™ IPG 将按照医师手册中的概述植入臀部或腹部区域。 在手术过程中可以使用荧光透视法和阻抗测量来确认导线放置和位置。

   根据研究者的标准临床实践，将对受试者进行预防性抗生素治疗，以预防皮肤菌群（细菌）感染。 受试者将遵循研究者的抗凝治疗和其他药物治疗方案。

   出院前，IPG 将使用试验阶段确定的最佳设置进行编程。 患者手册将与受试者一起阅读，并将副本提供给受试者以供将来参考。 4.3 后续访问 植入 IPG 的受试者将被要求在 IPG 植入后 3 个月和 6 个月时参加临床访问。

   在这些访问期间，受试者将接受临床评估，并将在病例报告表 (CRF) 上收集以下数据：

   • 药物使用
   • 头痛冲击试验 (HIT)-6 问卷
   • 偏头痛残疾评估 (MIDAS) 问卷
   • 生活质量问卷
   • 患者整体印象变化 (PGIC) 量表
   • 患者睡眠障碍

   将审查患者头痛日记，并为下一个随访期提供新的日记。

   在这些访问期间，将记录所有不良事件。 直到3个月的随访，医生会尽量保持头痛药物的稳定，以避免在调查治疗效果时出现混杂因素

   在 6 个月结束时，研究将完成，受试者将继续按照中心标准实践进行随访。

   4.4 临时/计划外访问 在研究期间的任何时间，受试者都可以在诊所进行临时/计划外访问。 临时/计划外访问的可能原因包括需要修改设备程序以调整疼痛缓解或不良事件。 此类访问将记录在 CRF 中。

5. 数据测量和分析 将收集和分析定性和定量数据。 表 1：每次访问的数据收集

   CRFs 入组 试验植入物 试验结束 IPG 植入物 第 3 个月 第 6 个月 入组 x 病史 x 用药情况 x x x x 调查问卷（HIT-6、MIDAS、QoL、PGIC） x x x x 植入物详细信息 x x 患者日记 x x x x x 不良事件 x x x x x

   一般描述性措施将包括分类措施的计数和百分比以及连续数据的平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值。

   将进行非参数双尾横截面和成对比较。 将使用简单的线性和非线性回归来计算收集的椎骨水平数据的预测值。 显着性将设置在 0.05 水平。

   可以进行额外的分析。

6. 不良事件 6.1 定义 本节中提供的定义有助于清楚地了解不良事件数据收集和报告要求。

   6.1.1 不良事件 不良事件 (AE) 定义为受试者在临床研究中出现或恶化的任何不良临床事件（与受试者的基线健康状况相比），并且是定义为意外疾病或伤害或不幸事件的任何不良医学事件受试者的临床体征（包括异常实验室发现），无论是否与研究或商业医疗器械相关。 该定义包括与研究医疗器械相关的事件和与研究程序相关的事件。 AE 也是与基线时存在的任何潜在医疗状况相关的任何事件，其严重程度在研究期间增加了临床上有意义的量，由研究者确定。

   不良事件将按类型、严重程度、提供的治疗/干预、与设备/程序的关系和解决方案进行总结。

   由于本研究中的主要疗效指标是疼痛，因此除非符合严重不良事件的定义，否则无需将背部和腿部疼痛报告为不良事件。 但是，研究人员可以自行决定报告研究期间任何与疼痛相关的不良事件。

   预先存在的条件不会被报告为不良事件，除非问题的严重程度或频率显着增加，而这并没有归因于自然史。

   6.1.2 严重不良事件

   严重不良事件是以下不良事件：

   • 导致死亡
   • 导致对象的健康严重恶化：
   • 导致危及生命的疾病或伤害
   • 导致身体结构或身体功能的永久性损伤
   • 需要住院治疗或延长现有住院治疗
   • 进行医疗或手术干预以防止对身体结构或身体功能造成永久性损害
   • 导致胎儿宫内窘迫、胎儿死亡或先天性畸形或出生缺陷 6.1.3 不利的设备效应

   不良器械效应（也称为器械相关不良事件）是一种不良事件，有合理的可能性是器械引起或促成了该事件。 在此临床调查期间，如果事件是由以下原因引起的，则应将其视为与设备相关：

   • 设备组件（例如，引线、延长线、IPG）
   • 植入程序
   • 治疗/刺激 6.1.4 Serious adverse device effect 发生在受试者身上的不良医疗事件，与研究设备、程序或治疗有关，而且很严重，但并非无法预料，这就是严重的器械不良反应 (SADE)。 预期的不良医疗事件，即不足为奇的事件，在研究人员的手册或协议和知情同意书中进行了标识。

   与设备、程序或治疗相关的预期不良事件列在第 7 节“风险/收益”中。

   6.1.5 意料之外的严重器械不良反应 发生在受试者身上的、与研究器械、器械程序或治疗相关的、严重的、出乎意料的不良医疗事件被归类为意料之外的严重器械不良反应 (USADE)。

   与设备、程序或治疗相关的预期不良事件列在第 7 节“风险/收益”中。

   6.1.6 严重性

   调查员将使用以下定义来评估每个不良事件的严重程度：

   • 轻度：意识到不影响受试者日常活动的体征或症状，或者是短暂的，无需治疗即可解决且无后遗症
   • 中度：干扰受试者的日常活动或需要对症治疗
   • 严重：导致严重不适并严重影响受试者日常活动并需要治疗的症状 6.2 报告 研究者将评估受试者的不良事件，并在受试者记录或适当的研究表格中记录所需的不良事件信息。 不良事件可以基于受试者报告。 如知情同意书所述，应指示受试者在紧急情况下联系他们的医生。

   将跟踪所有 AE，直到事件得到解决（有或没有后遗症）。 如果在研究结束时事件仍在进行中，则将跟踪受试者直到解决或研究者确定受试者的状况稳定。

   研究者负责报告有关特定 AE 的信息（例如 SAE 和 UADE）按照当地法规的要求提交给相应的 EC。 调查员还将向 Nevro 报告任何 UADE 和适当的设备相关 AE。

7. 风险/收益 7.1 潜在风险 Nevro Corporation 根据 ISO 14971 - 医疗器械风险管理应用完成了风险分析。 该分析表明，Senza 系统的安全性与市售刺激器相当。

   为了报告本研究的所有潜在风险，本节描述了主要 SCS 文献综述（Cameron 2004；Kumar 等人，2007）中报告的归因于设备、程序或刺激疗法的所有不良事件。 表 2 按 Cameron 文章中报告的频率顺序列出了这些文章中报告的不良事件。 这些是知情同意中提出的可预见风险，是商业 SCS 系统的典型风险。

   其他可能发生但未在 Cameron 和 Kumar 文章中报告的不良事件包括：强度、持续时间或频率增加或背部和/或腿部疼痛，包括皮肤和肌肉在内的导联周围组织的不适刺激，发展为新位置的疼痛症状、血栓形成、神经损伤、癫痫发作和死亡。

   由于本研究的主要疗效指标是疼痛，因此头痛无需作为不良事件报告，除非它符合严重不良事件的定义。 但是，研究人员可以自行决定报告任何与疼痛相关的不良事件。

   表 2：与脊髓刺激相关的风险 Cameron 2004 Kumar 2007 n = 2107-2972

   % n = 84

   % 导线迁移 13.2 9.5 导线断裂 9.1 2.4b 感染 3.4 8.3a 硬件故障 2.9 nr 不必要的刺激 2.4 1.2c 电池故障 1.6 nr 其他 1.4 nr 植入物疼痛 0.9 6.0 连接松动 0.4 1.2 CSF 泄漏 0.3 1.2d 血肿 0.3 nr 皮肤侵蚀 0.2 nr 过敏反应 0.1 nr 麻痹 0.03 nr 神经刺激器囊袋积液/血清肿 0.0 4.8 间歇性刺激 0.0 nr 硬膜外出血 0.0 nr 治疗效果丧失、感觉异常丧失或令人不快的感觉异常 nr 7.1 技术 nr 2.4 IPG 迁移 nr 1.2 缩写：nr，不报道。 a 报告为“感染和伤口破裂” b 报告为“导线延伸断裂/扭曲接触” c 报告为“前部放置的电极引起电击” d 报告为“硬膜撕裂” e 仅植入一根导线时未在 IPG 上安装帽（ 1)、植入时导线被切断(1)

   7.2 可能的好处 Senza 系统已获得 CE 标志批准，可用于治疗慢性顽固性疼痛。 确定了危害和缓解机制，并为每个已识别的危害计算了风险因素，并发现它们在验收标准内。 风险分析的结果得出结论，为患有慢性顽固性疼痛的受试者提供镇痛的好处超过了使用该设备可能带来的残余风险。

   期望的益处是改善患者顽固性疼痛的状态。 但是，不能保证会发生这种情况。 先前和正在进行的临床研究的结果表明，Senza 系统为改善这种慢性顽固性疼痛人群的疼痛缓解提供了机会。 因此，通过参与这项研究，收集的信息将增加对慢性偏头痛患者治疗方案的理解。 这些知识可能会推动医学科学发展，并可能造福其他慢性疼痛患者，并可能造福于整个社会。

8. 研究的进行

   8.1 研究合规性声明 本研究将根据 ISO 14155-2011、临床试验质量管理规范 (GCP) 指南、第 18 届世界医学大会（芬兰赫尔辛基）通过的指导医生进行涉及人类的生物医学研究的建议（1964 年及以后的修订版）进行). 根据当地法规的要求，研究者应在现场完成、终止或中止研究后书面通知 EC。 如果研究因安全问题而中断，研究者将立即通知 EC。

   8.2 研究者责任 研究者负责确保根据研究方案、适用的 ISO EN 14155-2011、数据保护条例和任何其他适用的伦理委员会要求进行调查。

   调查员应对调查的日常进行以及参与临床调查的人类患者的安全和福祉负责。

   研究者有责任从 EC 获得研究方案的批准，并随时向 EC 通报任何严重的不良事件、意外的设备不良反应和方案的修订。 与 EC 的所有通信都应由研究者归档。

   8.3 质量控制和质量保证 所有文件和数据的制作和维护方式应确保对文件和数据的控制，以在合理可行的范围内尽可能保护患者的隐私。 适用监管机构的代表可以根据需要检查研究文件（例如，研究方案、CRF 和与研究相关的原始医疗记录/文件）。 将尽一切努力为患者保密。

   8.4 伦理 研究者是医生，其首要责任是照顾患者。 如果个人护理与学习要求发生冲突，则理解患者的护理是最重要的。 在所有方面，本研究均应根据“赫尔辛基宣言：涉及人类受试者的生物医学研究指导医生的建议”进行。

   在任何时候，研究人员都应遵循此确认性研究计划，遵守现行国家法律和任何 EC 法规规定的所有良好临床实践要求。

   8.5 研究的终止或中止 当方案的所有要求都得到满足时，研究可以终止。 在完成 6 个月的访问后，患者将被视为已完成所有研究要求。

   研究者或 EC 可以随时暂停或提前终止研究。 如果研究被暂停或提前终止，所有当前登记的患者将退出研究。 如果存在与设备或治疗相关的持续事件，则将跟踪患者直到该不良事件得到解决或确定受试者的状况稳定。

9. 数据处理和记录保存

所有文件将由调查员保存。 数据将使用适当的问卷收集，并由调查员保护。 研究者将需要按照当地法规的规定保存研究记录。

附录 A - 调查员的职责

研究者负责确保根据 HREC 批准的所有条件和适用法规进行此临床研究。 研究者有责任确保在任何诊断测试或治疗之前获得所有受试者的知情同意，如果该受试者不被考虑参加本临床研究，则标准治疗过程之外的治疗或治疗将被遵循。

受试者将被告知，他们可以自由拒绝参加本临床研究，而不会损失他们原本有权获得的利益，并且如果他们选择参加，他们可以随时退出而不影响未来的护理。 HREC 批准的知情同意书必须在参与研究之前签署。 每个受试者的原始签署知情同意书必须由申办者研究者保留。

发起人调查员的其他具体职责包括：

等待批准 研究者可以与受试者讨论他们参与临床研究的兴趣，但在收到 HREC 和其他必要的批准之前，不得要求获得书面知情同意书，也不得允许任何受试者参加临床研究。

受试者记录 受试者记录包括签署的知情同意书、所有完整的病例报告表和支持文件（实验室报告、诊断测试报告、医疗记录等）的副本以及每个受试者暴露于设备的记录。 知情同意书必须符合 EN/ISO 14155-2011。

未经知情同意使用设备的记录 研究者必须记录未经知情同意使用设备的情况。 根据适用法规，调查员有责任在未经事先知情同意的情况下报告设备使用情况。

意外的器械不良反应 研究者负责维护与意外的器械不良反应有关的所有报告和信息的记录。

伦理委员会信息 研究者负责维护与 EC 审查和批准此临床研究有关的所有信息，包括 EC 批准临床研究的信函副本、EC 批准的空白知情同意书以及 EC 批准的方案。