慢性片頭痛患者の治療のための高周波脊髄刺激を評価するための実現可能性臨床試験 (rCM HF-SCS)

1. はじめに 1.1 背景 片頭痛は、日常生活に支障をきたす一般的な頭痛障害です。 慢性片頭痛 (CM) の患者は、月に最低 15 日は頭痛を経験します。 CM は重大な障害と生活の質の低下に関連しています。

   1990 年代後半以来、患者に末梢神経刺激を適用することにより、医学的に難治性の慢性頭痛症候群患者を治療するための神経刺激技術が大幅に進歩しました。 痛みを伴わない末梢神経の刺激が鎮痛効果を誘発し、三叉神経-頸部複合体の逆行性活性化による後頭神経刺激（ONS）が、片頭痛を含む頭痛障害の患者に効果的な鎮痛を提供できることが実際に十分に実証されています. . 最近、高頸髄刺激療法（SCS）が慢性群発頭痛の治療のために試験され、ONS に対する SCS の潜在的な利点が強調されました。鎮痛が不十分な場合に電極を取り外す可能性のある発電機。

   SCS と ONS はどちらも、患者にとって不快なチクチクする感覚である知覚異常を引き起こします。症候群（FBSS）集団。 高周波 SCS は、いくつかの点で従来の SCS とは異なり、患者と医療従事者の両方に大きな利点をもたらします。感覚異常マッピングは不要であり、3) FBSS 集団で実証された従来の SCS と比較して有効性が向上しています。 さらに、HF SCS は、従来の SCS と同様の安全性プロファイルを備えています。

   したがって、HF-SCS は、感覚異常のない治療の利点 (したがって、治療に対する患者の許容性が高い) と、永久パルス発生器の埋め込み前の試行段階で治療をテストする可能性を組み合わせることができます。

2. 研究の目的、結果、およびデザイン 2.1 目的 この研究の目的は、慢性片頭痛患者の治療における高周波 (HF) 脊髄刺激 (SCS) の安全性、有効性、および忍容性を調査することです。

   2.2 結果

   • ベースラインからの頭痛日数の変化。
   • ベースラインからの片頭痛日数の頻度の変化。
   • ベースラインからの中等度/重度の頭痛の頻度の変化;
   • ベースラインからの頭痛の痛みの視覚的アナログスケール（VAS）スコアの変化。
   • ベースラインからの HIT-6 スコアの変化。
   • ベースラインからの片頭痛障害評価 (MIDAS) スコアの変化。
   • ベースラインからのトリプタン摂取頻度の変化;
   • 患者全体の変化の印象 (PGIC);
   • ベースラインからの生活の質の変化。
   • ベースラインからの 1 泊あたりの睡眠障害数の変化。
   • デバイス関連の有害事象の発生率。

   2.3 対象人数 この実現可能性調査では、最低 10 名、最高 20 名の被験者を登録します。

   各被験者は、治療の試験段階を受けます。 試験が成功した場合、被験者は定期的な診療所のフォローアップ訪問とともに、6か月間フォローアップされます。

   最初の被験者は 2012 年 6 月に登録される予定です。 最後の被験者は、2013 年 1 月までに研究のフォローアップ期間を完了する予定です。

   2.4 使用デバイス

   Nevro (Menlo Park, USA) が製造した Senza™ System は、2010 年に CE マークを取得し、胴体下部および/または手足の慢性的な難治性疼痛の管理の補助として使用されました。 Senza システムは、設計と機能において他の入手可能な SCS システムと似ています。 ただし、Nevro 独自の波形アルゴリズムは、望ましくない副作用を排除し、被験者の経験を改善し、より優れた痛みの緩和を提供する可能性があります。

   商用システムと同様に、Senza システムには、リード、アンカー、エクステンション、トライアル刺激装置、埋め込み型パルス発生器 (IPG)、充電器、患者用リモコン、臨床医用プログラマーが含まれています。 追加のコンポーネントには、リードと IPG の配置に使用する手術器具、ケーブル、およびその他のさまざまなアクセサリが含まれます。

3. 被験者の選択と撤回

   この研究では、国際頭痛分類 (第 2 版) に従って、慢性頭痛片頭痛の被験者を募集します。

   3.1 包含/除外基準

   研究に参加するには、被験者は次の基準をすべて満たす必要があります。

   持っている（である）被験者を含めます：

   • 18歳から65歳までの成人
   • -インフォームドコンセントを提供できる
   • -慢性（4週間の期間に15日以上の頭痛の日が3か月以上、頭痛の日は最低4時間持続する発作のある日と定義される）の診断 従来の治療に抵抗性の片頭痛（持っているICHD-IIガイドラインに従って、少なくとも2つの予防薬と2つの中絶薬に失敗しました）。
   • -最適かつ安定した予防的頭痛の薬理学的片頭痛療法について、少なくとも2か月
   • オナボツリヌス毒素 A による 12 か月間の治療の失敗
   • -研究訪問と自己評価アンケートの要件を遵守できる -インフォームドコンセントを提供でき、研究手順を喜んで遵守する

   以下の対象者を除外:

   • 薬物乱用頭痛
   • 過去 3 か月間にオナボツリヌス毒素 A による治療を受けた
   • すでに埋め込まれたアクティブな医療機器
   • SCS リードの頸部留置の禁忌
   • 平均余命が1年未満
   • 妊娠中または授乳中の女性、または適切な避妊を行っていない妊娠の可能性のある女性
   • >24のベックうつ病インベントリスコア
   • アクティブな破壊的な心理的/精神障害、または痛みの知覚に影響を与えるのに十分な他の既知の状態の証拠 (例: 線維筋痛症）、治験責任医師が決定した介入の遵守および/または治療結果を評価する能力
   • 次のいずれかへの中毒: 違法薬物、アルコール (1 日 5 杯以上の飲酒)、および/または薬物
   • 凝固障害または血小板減少症などの出血素因
   • 免疫不全で感染のリスクがある
   • -調査官によって決定されたように制御されていない糖尿病患者
   • 二次利得の未解決の問題
   • SCS 機器の技術的要求を管理できない
   • -現在、アクティブな治療群を使用した無作為化臨床試験に参加している、または別の臨床試験に登録する予定です 3.2 被験者の早期中止

   被験者は、以下の理由により、研究から早期に取り下げられる場合があります。

   • 有害事象
   • コンプライアンス違反
   • 捜査官の裁量で
   • 同意の撤回
   • 研究は治験責任医師または倫理委員会（EC）によって中止された。 3.3 デバイスの摘出 治験責任医師または被験者の裁量により、IPG および/またはリードは被験者から摘出される場合がある。 摘出が予期しないデバイスへの悪影響 (UADE) またはデバイスの故障の結果である場合、治験責任医師は、デバイス分析のために、摘出されたデバイスおよびアクセサリ (つまり、リモート コントロール) を Nevro に送信します。

   被験体が外植片に関連する有害事象を経験している場合、その有害事象が解消するまで、または被験体の状態が安定していると判断されるまで、被験体を追跡する。 治験責任医師または EC は、いつでも試験を早期に中断または終了することができます。 研究が中断または途中で終了した場合、現在登録されているすべての被験者は研究から除外されます。

4. 被験者の治療/研究手順 4.1 スクリーニング/登録 治験責任医師は、研究の包含および除外基準を満たす可能性が高い潜在的な研究候補者を特定し、研究への参加について話し合います。 被験者が同意した場合、治験責任医師と研究スタッフは被験者と会い、研究の詳細を確認します。 対象者は、インフォームド コンセントを読み、質問をする機会があります。 この研究は完全に任意です。 被験者の同意は、Good Clinical Practiceガイドラインおよびイタリアの規制に従って取得されます。

   被験者が治験に参加することに同意する場合、被験者は同意書に署名します。 被験者がインフォームドコンセントを提供した後、彼/彼女は研究に登録されたと見なされます。

   対象者は、一連の対象者アンケートに記入するために診療所に出席するよう求められ、対象者の状態および現在の痛みのレベル、身体障害、および影響を受けたライフスタイル指標に関する情報が収集されます。

   登録された被験者は、2週間のHF-SCS試験を受けます。 4.2 試用フェーズ 試用インプラントでは、C2 ～ C3 の頸部レベルをカバーするように 2 本のリードが配置されます。

   次の 2 週間にわたって、治験責任医師は、最大の頭痛の痛みの軽減を提供する刺激設定を特定することにより、治療の提供を最適化します。

   この期間中、患者は頭痛の頻度、強度、持続時間を記録するために毎日頭痛日記を完成させます。

   被験者は、試用期間の終了時にクリニックに参加するよう求められます。 主治医と一緒に、被験者は過去 2 週間の経験 (治療に対する満足度) について話し合い、Nevro Senza™ IPG を進めるかどうかを決定します。 被験者が先に進まないことを選択した場合、彼女/彼には医師から代替治療の選択肢が与えられ、それ以上のフォローアップ研究手順は必要ありません.

   治験段階の間、および 3 か月のフォローアップ訪問まで、医師は、治療の有効性を調査する際の交絡要因を避けるために、頭痛薬をできるだけ安定させようとします。 永久インプラント Nevro Senza™ IPG は、医師のマニュアルに概説されているように、臀部または腹部領域に埋め込まれます。 リードの配置と位置を確認するために、手順中に蛍光透視法とインピーダンス測定を使用することができます。

   治験責任医師の標準的な臨床診療に従って、被験者は皮膚フローラ（細菌）感染の予防として予防的抗生物質を投与されます。 被験者は、抗凝固療法およびその他の薬物療法について治験責任医師のプロトコルに従います。

   退院前に、治験段階で特定された最適な設定で IPG がプログラムされます。 4.3 フォローアップ訪問 IPG を移植された被験者は、IPG 移植後 3 か月および 6 か月にクリニック訪問に参加するよう求められます。

   これらの訪問中に、被験者は臨床評価を受け、次のデータが症例報告書（CRF）で収集されます。

   • 薬の使用
   • 頭痛影響テスト (HIT)-6 アンケート
   • 片頭痛障害評価 (MIDAS) アンケート
   • 生活の質アンケート
   • 患者全体の変化の印象 (PGIC) スケール
   • 患者の睡眠障害

   患者の頭痛日誌が見直され、次のフォローアップ期間のために新しい日誌が提供されます。

   これらの訪問中に、すべての有害事象が記録されます。 3か月のフォローアップ訪問まで、医師は、治療の有効性を調査する際の交絡要因を避けるために、頭痛薬をできるだけ安定させようとします.

   6か月の期間の終わりに、研究は完了し、センターの標準的な慣行に従って被験者の追跡が続けられます。

   4.4 暫定的/予定外の通院 被験者は、研究中いつでも、暫定的/予定外の通院のために診療所に行くことができます。 一時的な/予定外の訪問の考えられる理由には、デバイスのプログラミングを変更して痛みの軽減を調整する必要があるか、有害事象が含まれます。 そのような訪問はCRFに記録されます。

5. データの測定と分析 定性的データと定量的データの両方が収集され、分析されます。 表 1: 訪問ごとのデータ収集

   CRF 登録 トライアル インプラント トライアル終了 IPG インプラント 3 か月 6 か月 登録 x 病歴 x 薬の使用 x x x x アンケート (HIT-6、MIDAS、QoL、PGIC) x x x x インプラントの詳細 x x 患者の日記 x x x x x

   一般的な記述尺度には、カテゴリ尺度の度数とパーセンテージ、および連続データの平均値、標準偏差、中央値、および最小値と最大値が含まれます。

   ノンパラメトリック両側断面およびペアワイズ比較が行われます。 単純な線形および非線形回帰を使用して、収集された脊椎レベルのデータから予測値を計算します。 有意性は 0.05 レベルに設定されます。

   追加の分析が行われる場合があります。

6. 有害事象 6.1 定義 このセクションに示す定義により、有害事象データの収集と報告要件を明確に理解できます。

   6.1.1 有害事象 有害事象 (AE) は、臨床試験で (被験者のベースラインの健康状態と比較して) 出現または悪化する、被験者における望ましくない臨床的発生と定義され、意図しない疾患または傷害または望ましくないものとして定義される有害な医学的発生です。治験用または市販の医療機器に関連するかどうかにかかわらず、被験者の臨床徴候（異常な検査所見を含む）。 この定義には、研究用医療機器に関連するイベントと研究手順に関連するイベントが含まれます。 AE はまた、治験責任医師によって決定されるように、研究中に臨床的に意味のある量だけ重症度が増加する、ベースラインに存在する基礎となる病状に関連するあらゆる事象です。

   有害事象は、種類、重症度、提供された治療/介入、デバイス/手順との関係、および解決策によって要約されます。

   この研究における主要な有効性の尺度は痛みであるため、重篤な有害事象の定義を満たさない限り、背中と脚の痛みを有害事象として報告する必要はありません。 ただし、治験責任医師は、その裁量により、治験中に痛みに関連する有害事象を報告する場合があります。

   自然史に起因しない問題の重症度または頻度が大幅に増加しない限り、既存の状態は有害事象として報告されません。

   6.1.2 重篤な有害事象

   重大な有害事象とは、次のような有害事象です。

   • 死に至る
   • 被験者の健康状態を深刻に悪化させます。
   • 生命を脅かす病気や怪我につながる
   • 身体構造または身体機能の恒久的な障害をもたらす
   • -対象内の入院または既存の入院の延長が必要
   • 身体構造または身体機能の恒久的な障害を防ぐための医学的または外科的介入の結果
   • 胎児仮死、胎児死亡、または先天異常または先天異常につながる 6.1.3 デバイスへの悪影響

   デバイスの悪影響 (デバイス関連の有害事象とも呼ばれる) は、デバイスが原因または一因となった合理的な可能性がある有害事象です。 この臨床調査中、次の結果である場合、デバイスに関連するイベントと見なす必要があります。

   • デバイス コンポーネント (リード、エクステンション、IPG など)
   • インプラントの手順
   • 治療/刺激 6.1.4 重大な機器の副作用 被験者に発生し、治験機器、手順、または治療に関連し、深刻ではあるが予想外ではない不都合な医学的事象は、重大な機器の副作用 (SADE) です。 予期される、すなわち、驚くことではない不都合な医学的出来事は、治験責任医師のパンフレットまたはプロトコルおよびインフォームド コンセント フォームで特定されます。

   デバイス、手順、または治療に関連して予想される有害事象は、セクション 7、リスク/ベネフィットに記載されています。

   6.1.5 予期せぬ重篤な医療機器への影響 被験体に発生し、治験機器、医療機器の手順、または治療に関連し、深刻で予期せぬ医学的事象は、予期せぬ重篤な医療機器効果 (USADE) として分類されます。

   デバイス、手順、または治療に関連して予想される有害事象は、セクション 7、リスク/ベネフィットに記載されています。

   6.1.6 重大度

   治験責任医師は、次の定義を使用して、各有害事象の重症度を評価します。

   • 軽度: 被験者の通常の活動を妨げない、または一過性であり、治療なしで解決し、後遺症がない徴候または症状の認識
   • 中程度: 被験者の通常の活動を妨げるか、対症療法が必要です
   • 重度：被験者の通常の活動に重大な影響を与え、治療を必要とする重度の不快感を引き起こす症状であり、治療が必要です。 有害事象は、被験者の報告に基づくことができます。 インフォームドコンセントに記載されているように、被験者は緊急の場合には医師に連絡するように指示されるべきです。

   イベントが解決されるまで、すべての AE が追跡されます (後遺症の有無にかかわらず)。 試験の終了時にイベントが進行中の場合、被験者の状態が安定しているという解決または治験責任医師の決定まで、被験者は追跡されます。

   治験責任医師は、特定の AE に関する情報を報告する責任があります (例: SAE および UADE) を適切な EC に、地域の規制で要求されているように。 また、治験責任医師は、UADE および適切なデバイス関連の AE を Nevro に報告します。

7. リスク/利点 7.1 潜在的なリスク ISO 14971 - 医療機器のリスク管理の適用に従って、Nevro Corporation によってリスク分析が完了しました。 この分析は、Senza システムが市販の刺激装置と同等の安全性プロファイルを示すことを示しました。

   この研究のすべての潜在的なリスクを報告するために、主要な SCS 文献 (Cameron 2004; Kumar et al. 2007) のレビューで報告されたデバイス、手順、または刺激療法に起因するすべての有害事象をこのセクションで説明します。 表 2 に、これらの記事で報告された有害事象を、Cameron の記事で報告された頻度の順に示します。 これらは、インフォームド コンセントで提示される予見可能なリスクであり、商用 SCS システムの典型です。

   発生する可能性があるが、キャメロンとクマールの記事では報告されていないその他の有害事象には、次のものが含まれます。新しい場所での痛みの症状、血栓症、神経損傷、発作、および死。

   この研究における主要な有効性指標は痛みであるため、深刻な有害事象の定義を満たさない限り、頭痛の痛みは有害事象として報告する必要はありません。 ただし、治験責任医師は、その裁量により、痛みに関連する有害事象を報告する場合があります。

   表 2: 脊髄刺激に関連するリスク Cameron 2004 Kumar 2007 n = 2107-2972

   % n = 84

   % リードの移動 13.2 9.5 リードの破損 9.1 2.4b 感染 3.4 8.3a ハードウェアの誤動作 2.9 nr 不要な刺激 2.4 1.2c バッテリーの故障 1.6 nr その他 1.4 nr インプラントの痛み 0.9 6.0 接続の緩み 0.4 1.2 CSF 漏れ 0.3 1.2d 血腫 0.3 nr 皮膚びらん 0.2 nr アレルギー反応 0.1 nr 麻痺 0.03 nr 神経刺激装置のポケット液採取/漿液腫 0.0 4.8 断続的な刺激 0.0 nr 硬膜外出血 0.0 nr 治療効果の喪失、感覚異常の喪失、または不快な感覚異常 nr 7.1 手技 nr 2.4 IPG 移行 nr 1.2 略語: nr、not報告。 a 「感染および創傷破壊」として報告 b 「リード伸展骨折/ねじり接触」として報告 c 「前方に配置された電極がショックを引き起こした」として報告 d 「硬膜裂傷」として報告1)、植込み中のリードカット (1)

   7.2 期待される利点 Senza システムは、慢性難治性疼痛の治療に使用するための CE マークの承認を受けています。 ハザードと緩和メカニズムが特定され、特定されたハザードごとにリスク要因が計算され、許容基準内にあることがわかりました。 リスク分析の結果は、慢性の難治性疼痛に苦しむ被験者に鎮痛を提供することの利点は、このデバイスの使用によってもたらされる可能性のある残留リスクを上回ると結論付けました.

   望ましい利益は、患者の難治性疼痛の状態の改善です。 ただし、これが起こるという保証はありません。 以前および進行中の臨床研究の結果は、センザ システムがこの慢性の難治性疼痛集団の疼痛緩和を改善する機会を提供することを示しています。 したがって、この研究に参加することにより、収集された情報は、慢性片頭痛患者の治療オプションの理解に追加されます。 この知識は医学を進歩させ、慢性疼痛を持つ他の患者や潜在的に社会全体に利益をもたらす可能性があります。

8. 研究の実施

   8.1 研究コンプライアンスの声明 研究は、ISO 14155-2011、グッド クリニカル プラクティス (GCP) ガイドライン、ヘルシンキ、フィンランドの第 18 回世界医学会議で採択された人間が関与する生物医学研究において医師を導く勧告 (1964 年以降の改訂) に従って実施されます。 ）。 治験責任医師は、現地の規制で義務付けられているように、現場での治験の完了、終了、または中止後に EC に書面で通知する必要があります。 安全上の懸念により研究が中止された場合、治験責任医師は直ちに EC に通知します。

   8.2 治験責任医師の責任 治験責任医師は、治験プロトコル、適用される ISO EN 14155-2011、データ保護規則、および適用されるその他の倫理委員会の要件に従って調査が実施されるようにする責任があります。

   治験責任医師は、日々の治験の実施、ならびに臨床治験に関与するヒト患者の安全と福利に責任を負うものとします。

   EC から治験プロトコルの承認を得て、重篤な有害事象、予期しないデバイスへの悪影響、治験実施計画書の修正について EC に通知し続けることは、治験責任医師の責任です。 EC とのすべての通信は、治験責任医師が提出する必要があります。

   8.3 品質管理と品質保証 すべての文書とデータは、合理的に実行可能な限り患者のプライバシーを保護するための文書とデータの管理を保証する方法で作成および維持されるものとします。 該当する規制当局の代表者は、必要に応じて研究文書（研究プロトコル、CRF、元の研究関連の医療記録/ファイルなど）を閲覧することが許可されています。 患者の秘密を守るためにあらゆる努力が払われます。

   8.4 倫理 治験責任医師は、患者のケアを第一の責任とする医師です。 個々のケアが研究の要件と矛盾する場合、患者のケアが最優先であることが理解されます。 すべての点で、この研究は「ヘルシンキ宣言: ヒトを対象とする生物医学研究において医師を導く勧告」に従って実施されるものとします。

   治験責任医師は常に、この確認試験計画に従い、現行の国内法および EC 規制によって設定されたすべての適正臨床実践要件を遵守する必要があります。

   8.5 調査の終了または一時停止 プロトコルのすべての要件が満たされた場合、調査は終了する場合があります。 患者は、6か月の訪問の完了後、すべての研究要件を完了したと見なされます。

   治験責任医師または EC は、いつでも試験を早期に中断または終了することができます。 研究が中断または途中で終了した場合、現在登録されているすべての患者は研究から除外されます。 デバイスまたは治療に関連する進行中の事象がある場合、その有害事象が解決するまで、または被験者の状態が安定していると判断されるまで、患者は追跡されます。

9. データの取り扱いと記録管理

すべての文書は捜査官によって維持されます。 データは適切なアンケートを使用して収集され、治験責任医師によって保護されます。 治験責任医師は、現地の規制に従って研究記録を保持する必要があります。

付録 A - 捜査官の責任

治験責任医師は、この臨床試験が HREC 承認のすべての条件および適用される規制に従って実施されることを保証する責任があります。 治験責任医師は、この被験者がこの臨床研究への登録を考慮されていない場合に従うであろう標準的な治療コースの範囲外である診断テストまたは治療の前に、すべての被験者からインフォームドコンセントが得られるようにする責任があります。

被験者には、この臨床試験への参加を自由に拒否することができ、それ以外の方法で受ける資格のある利益を失うことはないこと、および参加を選択した場合、将来のケアを損なうことなくいつでも参加を取り消すことができることを通知します。 HREC によって承認されたインフォームド コンセントは、研究参加前に署名する必要があります。 各被験者の署名済みのインフォームド コンセントの原本は、治験依頼者の治験責任医師が保持する必要があります。

スポンサー調査官のその他の具体的な責任には、以下が含まれます。

承認待ち 治験責任医師は、被験者と臨床試験への参加への関心について話し合うことができますが、HREC およびその他の必要な承認を受ける前に、書面によるインフォームド コンセントを要求したり、被験者が臨床試験に参加することを許可したりしてはなりません。

被験者の記録 被験者の記録には、署名済みのインフォームド コンセント フォーム、記入済みのすべての症例報告フォームのコピー、および補足文書 (検査レポート、診断テストのレポート、医療記録など)、および各被験者のデバイスへの曝露の記録が含まれます。 インフォームド コンセントは、EN/ISO 14155-2011 に準拠する必要があります。

インフォームド コンセントのないデバイスの使用の文書化 治験責任医師は、インフォームド コンセントのないデバイスの使用を文書化する必要があります。 治験責任医師は、適用される規制に従って、事前のインフォームド コンセントなしでデバイスの使用を報告する責任があります。

予期しないデバイスへの悪影響 治験責任医師は、予期せぬデバイスへの悪影響に関するすべてのレポートおよび情報の記録を維持する責任があります。

倫理委員会の情報 治験責任医師は、臨床研究を承認する EC レターのコピー、EC によって承認された空白のインフォームド コンセント フォーム、および EC がプロトコルを承認したことを含む、この臨床研究の EC レビューおよび承認に関するすべての情報を維持する責任があります。