Um ensaio clínico de viabilidade para avaliar a estimulação da medula espinhal de alta frequência para o tratamento de pacientes com enxaqueca crônica (rCM HF-SCS)

1. Introdução 1.1 Antecedentes A enxaqueca é uma cefaleia comum e incapacitante. Pacientes com Enxaqueca Crônica (MC) apresentam dor de cabeça em um mínimo de 15 dias por mês. A MC está associada a incapacidade significativa e qualidade de vida reduzida.

   Desde o final da década de 1990, houve um progresso considerável nas técnicas de neuroestimulação para tratar pacientes com síndromes de cefaléia crônica intratáveis, aplicando a estimulação do nervo periférico aos pacientes. De fato, está bem demonstrado que uma estimulação não dolorosa dos nervos periféricos pode provocar efeitos analgésicos e que a estimulação do nervo occipital (ONS), por ativação retrógrada do complexo trigêmeo-cervical, pode proporcionar alívio eficaz da dor em pacientes com cefaleias, incluindo enxaqueca . Recentemente, a estimulação da medula espinhal (SCS) alta foi testada para o tratamento da cefaleia em salvas crônica, destacando um benefício potencial da SCS sobre a ONS: a SCS exerce um efeito imediato e quase máximo, o que permite uma fase de teste antes da implantação do pulso gerador com possibilidade de retirar o eletrodo em caso de alívio insuficiente da dor.

   Ambos SCS e ONS produzem parestesia, uma sensação desagradável de formigamento para os pacientes Em estudos prospectivos recentes, uma nova modalidade de SCS, High Frequency (HF) SCS, demonstrou ser eficaz e segura em uma população de dor crônica, a cirurgia de costas falhada População de síndrome (FBSS). O SCS de alta frequência difere do SCS convencional em vários aspectos, que apresentam vantagens significativas tanto para os pacientes quanto para os profissionais de saúde: 1) ausência de parestesia (formigamento) que leva a um maior conforto do paciente e aceitação da terapia, 2) menor tempo de procedimento, pois nenhum mapeamento de parestesia é necessário e 3) maior eficácia em comparação com SCS convencional, demonstrado na população FBSS. Além disso, o HF SCS tem um perfil de segurança semelhante ao SCS convencional.

   A HF-SCS pode, assim, combinar a vantagem da terapia sem parestesia (e, portanto, maior tolerabilidade da terapia pelo paciente) com a possibilidade de testar a terapia durante uma fase experimental antes da implantação de um gerador de pulso permanente.

2. Objetivo, resultados e desenho do estudo 2.1 Objetivo O objetivo deste estudo é investigar a segurança, eficácia e tolerabilidade da estimulação da medula espinhal (ECS) de alta frequência (HF) para o tratamento de pacientes com enxaqueca crônica.

   2.2 Resultados

   • Mudança de frequência em dias de dor de cabeça desde a linha de base;
   • Mudança de frequência em dias de enxaqueca desde o início;
   • Mudança na frequência de dias de dor de cabeça moderada/grave desde o início;
   • Mudança na pontuação da escala visual analógica (VAS) da dor de cabeça desde o início;
   • Mudança na pontuação HIT-6 desde a linha de base;
   • Mudança na Pontuação de Avaliação de Incapacidade de Enxaqueca (MIDAS) desde a linha de base;
   • Mudança na frequência de ingestão de triptanos desde o início;
   • Impressão Global de Mudança do Paciente (PGIC);
   • Mudança na Qualidade de Vida desde o início;
   • Mudança no número de distúrbios do sono por noite a partir da linha de base;
   • Incidência de eventos adversos relacionados ao dispositivo.

   2.3 Tamanho Alvo Este estudo de viabilidade incluirá um mínimo de 10 indivíduos e um máximo de 20 indivíduos.

   Cada sujeito passará por uma fase experimental da terapia. Se o teste for bem-sucedido, os participantes serão acompanhados por 6 meses, com visitas clínicas regulares de acompanhamento.

   A previsão é que a primeira disciplina seja matriculada em junho de 2012. Espera-se que o último sujeito conclua o período de acompanhamento do estudo até janeiro de 2013.

   2.4 Dispositivos Usados

   O Senza™ System, fabricante da Nevro (Menlo Park, EUA), recebeu a marca CE em 2010 para uso como auxiliar no manejo da dor crônica intratável na parte inferior do tronco e/ou membros. O Sistema Senza é semelhante a outros sistemas SCS disponíveis em design e função. No entanto, os algoritmos de forma de onda proprietários da Nevro podem eliminar efeitos colaterais indesejados, melhorar a experiência do sujeito e potencialmente fornecer melhor alívio da dor.

   Semelhante aos sistemas comerciais, o Sistema Senza inclui eletrodo(s), âncora(s), extensão(ões), estimulador de teste, gerador de pulso implantável (IPG), carregador, controle remoto do paciente e programador clínico. Componentes adicionais incluem ferramentas cirúrgicas, cabos e vários outros acessórios para uso na colocação dos eletrodos e IPG.

3. Seleção e Retirada de Indivíduos

   Este estudo recrutará indivíduos com cefaleia crônica de acordo com a Classificação Internacional de Cefaleias (2ª edição).

   3.1 Critérios de Inclusão/Exclusão

   Para participar do estudo, o sujeito deve atender a todos os seguintes critérios:

   Inclua um sujeito que tem (é):

   • Um adulto com idade entre 18 e 65 anos
   • Capaz de fornecer consentimento informado
   • Um diagnóstico de enxaqueca crônica (>15 ou mais dias por período de 4 semanas por mais de 3 meses, sendo um dia de dor de cabeça definido como um dia com um ataque com duração mínima de 4 horas) refratário ao tratamento médico convencional (tem falharam em pelo menos 2 medicamentos preventivos e 2 abortivos) de acordo com as diretrizes do ICHD-II.
   • Em terapia farmacológica para enxaqueca com cefaléia preventiva ideal e estável por pelo menos 2 meses
   • Falha no tratamento com Onabotulinumtoxin A por 12 meses
   • Capaz de cumprir os requisitos das visitas do estudo e questionários de autoavaliação Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a cumprir os procedimentos do estudo

   Excluir um sujeito que tem (é):

   • dor de cabeça por uso excessivo de medicamentos
   • Fez tratamento com Onabotulinumtoxin A nos últimos 3 meses
   • Um dispositivo médico ativo já implantado
   • Uma contra-indicação para a colocação cervical do eletrodo SCS
   • Expectativa de vida inferior a 1 ano
   • Uma mulher com potencial para engravidar que está grávida/lactante ou que não está usando controle de natalidade adequado
   • Pontuação do Inventário de Depressão de Beck > 24
   • Evidência de um distúrbio psicológico/psiquiátrico disruptivo ativo ou outra condição conhecida significativa o suficiente para afetar a percepção da dor (por exemplo, fibromialgia), adesão à intervenção e/ou capacidade de avaliar o resultado do tratamento conforme determinado pelo investigador
   • Dependência de qualquer um dos seguintes: drogas ilícitas, álcool (5 ou mais drinques/dia) e/ou medicamentos
   • Diátese hemorrágica, como coagulopatia ou trombocitopenia
   • Imunocomprometidos e em risco de infecção
   • Diabético que não está sob controle conforme determinado pelo Investigador
   • Problema não resolvido de ganho secundário
   • Incapacidade de gerenciar as demandas técnicas dos equipamentos SCS
   • Atualmente participando de um estudo clínico randomizado com um braço de tratamento ativo ou planejado para ser incluído em outro estudo clínico 3.2 Retirada Precoce do Indivíduo

   Um sujeito pode ser retirado antecipadamente do estudo pelos seguintes motivos:

   • Situação adversa
   • não conformidade
   • A critério do Investigador
   • Retirada de consentimento do sujeito
   • O estudo é interrompido pelo investigador ou pelo comitê de ética (CE) 3.3 Explantação do dispositivo A critério do investigador ou do sujeito, o IPG e/ou os eletrodos podem ser explantados de um sujeito. Se a explantação for resultado de um efeito adverso imprevisto do dispositivo (UADE) ou falha do dispositivo, o investigador enviará os dispositivos e acessórios explantados (ou seja, controle remoto) à Nevro para análise do dispositivo.

   Se o sujeito estiver passando por um evento adverso relacionado ao explante, o sujeito será acompanhado até a resolução desse evento adverso ou determinação de que a condição do sujeito é estável. Os Investigadores ou o CE podem suspender ou encerrar o estudo antecipadamente a qualquer momento. Se o estudo for suspenso ou encerrado prematuramente, todos os indivíduos atualmente inscritos serão retirados do estudo.

4. Tratamento dos Sujeitos/Procedimentos do Estudo 4.1 Triagem/inscrição O Investigador identificará possíveis candidatos ao estudo que provavelmente atenderão aos critérios de inclusão e exclusão do estudo e discutirá a participação no estudo. Se o sujeito concordar, o investigador e a equipe de pesquisa se reunirão com o sujeito para revisar os detalhes do estudo. O sujeito terá a oportunidade de ler o consentimento informado e fazer qualquer pergunta. Este estudo é totalmente voluntário. O consentimento do sujeito será obtido de acordo e em conformidade com as diretrizes de Boas Práticas Clínicas e os regulamentos italianos.

   Se o sujeito concordar em participar do estudo, ele assinará o formulário de consentimento. Depois que o sujeito fornece consentimento informado, ele/ela é considerado inscrito no estudo.

   O sujeito será solicitado a comparecer à clínica para preencher uma série de questionários para coletar informações sobre sua condição e nível atual de dor, incapacidade e métricas de estilo de vida afetadas.

   Os indivíduos inscritos passarão por um teste de HF-SCS de 2 semanas. 4.2 Fase de teste Durante o implante de teste, os 2 eletrodos serão posicionados para cobrir os níveis cervicais C2-C3.

   Nas 2 semanas seguintes, o investigador otimizará a administração da terapia identificando as configurações de estimulação que fornecem alívio máximo da dor de cabeça.

   Durante este período, o paciente preencherá diariamente um diário de dor de cabeça para registrar a frequência, intensidade e duração da dor de cabeça.

   O sujeito será convidado a comparecer à clínica no final do período experimental. Juntamente com seu médico, o paciente discutirá sua experiência nas últimas 2 semanas (satisfação com a terapia) e decidirá se deve ou não seguir em frente com um Nevro Senza™ IPG. Se o sujeito optar por não prosseguir, ele/ela receberá opções alternativas de tratamento pelo médico e nenhum outro procedimento de estudo de acompanhamento será necessário.

   Durante a fase experimental, e até a consulta de acompanhamento de 3 meses, o médico tentará manter a medicação para dor de cabeça o mais estável possível, a fim de evitar fatores de confusão na investigação da eficácia da terapia Implante Permanente O Nevro Senza™ IPG irá ser implantado na região das nádegas ou abdômen, conforme descrito no Manual do Médico. Fluoroscopia e medições de impedância podem ser usadas durante o procedimento para confirmar a colocação e localização do eletrodo.

   De acordo com a prática clínica padrão do investigador, o indivíduo receberá antibióticos profiláticos como preventivo para infecções da flora cutânea (bactérias). Os indivíduos seguirão o protocolo do investigador para terapia anticoagulante e outros medicamentos.

   Antes da alta hospitalar, o IPG será programado com as configurações ideais identificadas durante a fase experimental. O Manual do paciente será revisado com o sujeito e uma cópia será dada ao sujeito para referência futura. 4.3 Consultas de acompanhamento Os pacientes implantados com um IPG serão solicitados a comparecer às consultas na clínica 3 e 6 meses após a implantação do IPG.

   Durante essas visitas, os sujeitos passarão por uma avaliação clínica e os seguintes dados serão coletados nos Formulários de Relato de Caso (CRFs):

   • Uso de medicamentos
   • Teste de impacto da dor de cabeça (HIT)-6 questionário
   • Questionário de Avaliação de Incapacidade de Enxaqueca (MIDAS)
   • Questionário de Qualidade de Vida
   • Escala de Impressão Global de Mudança do Paciente (PGIC)
   • Distúrbios do sono do paciente

   O diário de dor de cabeça do paciente será revisado e um novo será fornecido para o próximo período de acompanhamento.

   Durante essas visitas, todos os Eventos Adversos serão documentados. Até a consulta de acompanhamento de 3 meses, o médico tentará manter a medicação para dor de cabeça o mais estável possível, a fim de evitar fatores de confusão na investigação da eficácia da terapia

   No final do período de 6 meses, o estudo será concluído e os participantes continuarão a ser acompanhados de acordo com a prática padrão do centro.

   4.4 Visitas intermediárias/não programadas Os indivíduos podem ser vistos na clínica para visitas intermediárias/não programadas a qualquer momento durante o estudo. Possíveis razões para uma visita provisória/não agendada incluem a necessidade de modificar a programação do dispositivo para ajustar o alívio da dor ou para um evento adverso. Essas visitas serão documentadas em CRFs.

5. Medidas e análises de dados Dados qualitativos e quantitativos serão coletados e analisados. Tabela 1: Coleta de dados por visita

   CRFs Inscrição Implante experimental Fim do ensaio Implante IPG Mês 3 Mês 6 Inscrição x Histórico médico x Uso de medicamentos x x x x Questionários (HIT-6, MIDAS, QoL, PGIC) x x x x Detalhes do implante x x Diário do paciente x x x x x Evento adverso x x x x x

   As medidas descritivas gerais incluirão contagens e porcentagens para medidas categóricas e a média, desvio padrão, mediana e valores mínimo e máximo para dados contínuos.

   Serão realizadas comparações não paramétricas bilaterais e comparações pareadas. A regressão linear simples e não linear será usada para calcular os valores do preditor a partir dos dados do nível vertebral coletados. A significância será definida no nível 0,05.

   Análises adicionais podem ser realizadas.

6. Eventos adversos 6.1 Definições As definições apresentadas nesta seção permitem uma compreensão clara da coleta de dados de eventos adversos e dos requisitos de notificação.

   6.1.1 Evento adverso Um evento adverso (EA) é definido como qualquer ocorrência clínica indesejável em um indivíduo que aparece ou piora no estudo clínico (em comparação com a saúde basal do indivíduo) e é qualquer ocorrência médica desfavorável definida como uma doença ou lesão não intencional ou sinais clínicos (incluindo achados laboratoriais anormais) em um sujeito, relacionados ou não ao dispositivo médico experimental ou comercial. Esta definição inclui eventos relacionados aos dispositivos médicos do estudo e eventos relacionados aos procedimentos do estudo. Um EA também é qualquer evento relacionado a qualquer condição médica subjacente, presente na linha de base, que aumenta em gravidade em uma quantidade clinicamente significativa durante o estudo, conforme determinado pelo Investigador.

   Os eventos adversos serão resumidos por tipo, gravidade, tratamento/intervenção fornecida, relação com o dispositivo/procedimento e resolução.

   Como a medida de eficácia primária neste estudo é a dor, a dor nas costas e nas pernas não precisa ser relatada como um evento adverso, a menos que atenda à definição de um evento adverso grave. No entanto, os investigadores podem, a seu critério, relatar quaisquer eventos adversos relacionados à dor durante o estudo.

   Condições pré-existentes não serão relatadas como um evento adverso, a menos que tenha havido um aumento substancial na gravidade ou frequência do problema que não tenha sido atribuído à história natural.

   6.1.2 Eventos adversos graves

   Um evento adverso grave é um evento adverso que:

   • leva à morte
   • Leva a uma grave deterioração da saúde do sujeito que:
   • Resulta em doença ou lesão com risco de vida
   • Resulta em uma deficiência permanente de uma estrutura do corpo ou função do corpo
   • Requer hospitalização do sujeito ou prolongamento da hospitalização existente
   • Resulta em intervenção médica ou cirúrgica para evitar danos permanentes à estrutura do corpo ou a uma função do corpo
   • Leva a sofrimento fetal, morte fetal ou anomalia congênita ou defeito congênito 6.1.3 Efeito adverso do dispositivo

   Um efeito adverso do dispositivo (também chamado de evento adverso relacionado ao dispositivo) é um evento adverso com uma possibilidade razoável de que o dispositivo tenha causado ou contribuído para o evento. Durante esta investigação clínica deve ser considerado um evento relacionado com o dispositivo quando este for o resultado de:

   • Os componentes do dispositivo (por exemplo, eletrodo, extensão, IPG)
   • O procedimento de implante
   • A terapia/estimulação 6.1.4 Efeito adverso grave do dispositivo Uma ocorrência médica desfavorável que ocorre em um sujeito, está relacionada ao dispositivo, procedimento ou terapia em investigação e é grave, mas não imprevista, é um efeito adverso grave do dispositivo (SADE). As ocorrências médicas indesejáveis ​​que são previstas, ou seja, não surpreendentes, são identificadas no folheto ou protocolo do investigador e no formulário de consentimento informado.

   Os eventos adversos antecipados relacionados ao dispositivo, procedimento ou terapia estão listados na seção 7, Risco/Benefício.

   6.1.5 Efeito adverso grave imprevisto do dispositivo Uma ocorrência médica desfavorável que ocorre em um indivíduo, está relacionada ao dispositivo experimental, procedimento do dispositivo ou terapia, é grave e imprevista é classificada como um efeito adverso grave imprevisto do dispositivo (USADE).

   Os eventos adversos antecipados relacionados ao dispositivo, procedimento ou terapia estão listados na Seção 7, Risco/Benefício.

   6.1.6 Gravidade

   O investigador usará as seguintes definições para classificar a gravidade de cada evento adverso:

   • Leve: consciência de um sinal ou sintoma que não interfere na atividade habitual do sujeito ou é transitório, resolvido sem tratamento e sem sequelas
   • Moderado: Interfere na atividade habitual do sujeito ou requer tratamento sintomático
   • Grave: Sintoma(s) que causa(m) desconforto grave com impacto significativo na atividade habitual do sujeito e requer tratamento 6.2 Relatórios O investigador avaliará o sujeito quanto a eventos adversos e registrará as informações necessárias sobre eventos adversos nos registros do sujeito ou em um formulário de estudo apropriado. Os eventos adversos podem ser baseados no relatório do assunto. Os indivíduos devem ser instruídos a entrar em contato com seu médico em caso de emergência, conforme descrito no consentimento informado.

   Todos os EAs serão acompanhados até a resolução do evento (com ou sem sequelas). Se um evento estiver em andamento no momento da conclusão do estudo, o sujeito será acompanhado até a resolução ou determinação do Investigador de que a condição do sujeito é estável.

   O investigador é responsável por relatar informações sobre EAs específicos (por exemplo, SAEs e UADEs) para o CE apropriado, conforme exigido pelos regulamentos locais. O investigador também relatará quaisquer UADEs e EAs relacionados ao dispositivo apropriado à Nevro.

7. Risco/benefício 7.1 Riscos potenciais Uma análise de risco foi concluída pela Nevro Corporation de acordo com a ISO 14971 - Aplicação de gerenciamento de risco para dispositivos médicos. Esta análise mostrou que o Sistema Senza apresenta um perfil de segurança equivalente aos estimuladores disponíveis comercialmente.

   Em um esforço para relatar todos os riscos potenciais para este estudo, todos os eventos adversos atribuídos ao dispositivo, procedimento ou terapia de estimulação relatados em uma revisão da literatura chave SCS (Cameron 2004; Kumar et al. 2007) são descritos nesta seção. A Tabela 2 lista os eventos adversos relatados nesses artigos em ordem de frequência relatada no artigo de Cameron. Estes são riscos previsíveis que são apresentados no consentimento informado e são típicos de sistemas SCS comerciais.

   Outros eventos adversos que podem ocorrer potencialmente, mas não foram relatados nos artigos de Cameron e Kumar, incluem: aumento da intensidade, duração ou frequência ou dor nas costas e/ou nas pernas, estimulação desconfortável do tecido ao redor dos eletrodos, incluindo pele e músculos, desenvolvimento de sintomas de dor em um novo local, trombose, lesão nervosa, convulsão e morte.

   Como a medida de eficácia primária neste estudo é a dor, a dor de cabeça não precisa ser relatada como um evento adverso, a menos que atenda à definição de um evento adverso grave. No entanto, os investigadores podem, a seu critério, relatar quaisquer eventos adversos relacionados à dor.

   Tabela 2: Riscos associados à estimulação da medula espinhal Cameron 2004 Kumar 2007 n = 2107-2972

   % n = 84

   % Migração do eletrodo 13,2 9,5 Quebra do eletrodo 9,1 2,4b Infecção 3,4 8,3a Mau funcionamento do hardware 2,9 nr Estimulação indesejada 2,4 1,2c Falha da bateria 1,6 nr Outros 1,4 nr Dor no implante 0,9 6,0 Conexão frouxa 0,4 1,2 Vazamento de LCR 0,3 1,2d Hematoma 0,3 nr Erosão da pele 0,2 nr Reação alérgica 0,1 nr Paralisia 0,03 nr Coleta de líquido/seroma da bolsa do neuroestimulador 0,0 4,8 Estimulação intermitente 0,0 nr Hemorragia epidural 0,0 nr Perda do efeito terapêutico, perda de parestesia ou parestesia desagradável nr 7,1 Técnica nr 2,4 Migração IPG nr 1,2 Abreviaturas: nr, não relatou. a relatado como "infecção e ruptura da ferida" b relatado como "fratura de extensão do eletrodo/contatos de torque" c relatado como "eletrodo colocado anteriormente causou choques" d relatado como "ruptura dural" e tampa não instalada no IPG quando apenas um eletrodo foi implantado ( 1), eletrodo cortado durante o implante (1)

   7.2 Possíveis benefícios O Sistema Senza recebeu a aprovação da marca CE para uso no tratamento de dor crônica intratável. Os perigos e mecanismos de mitigação foram identificados e os fatores de risco foram calculados para cada um dos perigos identificados e foram encontrados dentro do critério de aceitação. Os resultados da análise de risco concluíram que o benefício de proporcionar alívio da dor para indivíduos que sofrem de dor crônica intratável supera os riscos residuais que podem ser colocados pelo uso deste dispositivo.

   O benefício desejado é a melhora do quadro de dor refratária do paciente. No entanto, não há garantia de que isso acontecerá. Resultados de estudos clínicos anteriores e em andamento mostram que o Sistema Senza oferece uma oportunidade para melhorar o alívio da dor nessa população de dor crônica intratável. Assim, ao participar deste estudo, as informações coletadas contribuirão para a compreensão das opções de tratamento para pacientes com enxaqueca crônica. Este conhecimento pode avançar a ciência médica e pode beneficiar outros pacientes com dor crônica e potencialmente a sociedade em geral.

8. Conduta do Estudo

   8.1 Declaração de Conformidade do Estudo O estudo será realizado de acordo com as diretrizes ISO 14155-2011, Boas Práticas Clínicas (GCP), recomendações que orientam médicos em pesquisas biomédicas envolvendo seres humanos adotadas pela 18ª Assembleia Médica Mundial, Helsinque, Finlândia (1964 e revisões posteriores ). O Investigador, conforme exigido pelos regulamentos locais, deve notificar o CE por escrito após a conclusão, término ou descontinuação do estudo no local. Se o estudo for interrompido devido a questões de segurança, o Investigador notificará o CE imediatamente.

   8.2 Responsabilidades do Investigador O Investigador é responsável por garantir que a investigação seja conduzida de acordo com o protocolo do estudo e ISO EN 14155-2011 aplicável, regulamentos de proteção de dados e quaisquer outros requisitos aplicáveis ​​do Comitê de Ética.

   O(s) investigador(es) será(ão) responsável(is) pela condução diária da investigação, bem como pela segurança e bem-estar dos pacientes humanos envolvidos na investigação clínica.

   É responsabilidade do investigador obter a aprovação do protocolo do estudo do CE e manter o CE informado sobre quaisquer eventos adversos graves, efeitos adversos imprevistos do dispositivo e alterações no protocolo. Toda a correspondência com o CE deve ser arquivada pelo Investigador.

   8.3 Controle de qualidade e garantia de qualidade Todos os documentos e dados devem ser produzidos e mantidos de forma a garantir o controle de documentos e dados para proteger a privacidade do paciente na medida do possível. Os representantes das autoridades regulatórias aplicáveis ​​têm permissão para inspecionar os documentos do estudo (por exemplo, protocolo do estudo, CRFs e registros/arquivos médicos originais relevantes para o estudo) conforme necessário. Todas as tentativas serão feitas para preservar a confidencialidade do paciente.

   8.4 Ética O Investigador é um médico cuja primeira responsabilidade é cuidar do paciente. Se o cuidado individual entrar em conflito com os requisitos do estudo, entende-se que o cuidado do paciente é o mais importante. Em todos os aspectos, este estudo deve ser conduzido de acordo com a "Declaração de Helsinki: Recomendações que orientam médicos em pesquisas biomédicas envolvendo seres humanos".

   Em todos os momentos, os investigadores devem seguir este plano de estudo confirmatório, cumprir todos os requisitos de Boas Práticas Clínicas estabelecidos pela legislação nacional vigente e quaisquer regulamentos da CE.

   8.5 Encerramento ou Suspensão da Investigação O estudo poderá ser encerrado quando todos os requisitos do protocolo forem cumpridos. Os pacientes serão considerados como tendo concluído todos os requisitos do estudo após a conclusão da visita de 6 meses.

   Os investigadores ou CE podem suspender ou encerrar o estudo antecipadamente a qualquer momento. Se o estudo for suspenso ou encerrado prematuramente, todos os pacientes atualmente inscritos serão retirados do estudo. Se houver um evento contínuo relacionado ao dispositivo ou terapia, o paciente será acompanhado até a resolução desse evento adverso ou determinação de que a condição do sujeito está estável.

9. Tratamento de Dados e Manutenção de Registros

Todos os documentos serão mantidos pelo Investigador. Os dados serão coletados por meio de questionários apropriados e serão protegidos pelo Investigador. O Investigador será obrigado a manter os registros do estudo conforme ditado pelos regulamentos locais.

Apêndice A - Responsabilidades dos Investigadores

O Investigador é responsável por garantir que este estudo clínico seja conduzido de acordo com todas as condições da aprovação HREC e regulamentos aplicáveis. O Investigador é responsável por garantir que o consentimento informado seja obtido de todos os indivíduos antes de quaisquer testes de diagnóstico ou tratamentos que estejam fora do curso padrão de tratamento que seria seguido se este indivíduo não estivesse sendo considerado para inscrição neste estudo clínico.

Os participantes serão informados de que são livres para se recusar a participar deste estudo clínico sem perda dos benefícios aos quais têm direito e que, se optarem por participar, poderão desistir a qualquer momento, sem prejuízo de cuidados futuros. O consentimento informado aprovado pelo HREC deve ser assinado antes da participação no estudo. O consentimento informado original assinado para cada sujeito deve ser retido pelo Investigador Patrocinador.

Outras responsabilidades específicas do Investigador Patrocinador incluem:

Aguardando aprovação O investigador pode discutir com um sujeito seu interesse em participar do estudo clínico, mas não deve solicitar o consentimento informado por escrito nem permitir que qualquer sujeito participe do estudo clínico antes do HREC e outras aprovações necessárias serem recebidas.

Registros de indivíduos Os registros de indivíduos incluem formulários de consentimento informado assinados, cópias de todos os formulários de relatórios de casos preenchidos e documentos de apoio (relatórios de laboratório, relatórios de testes de diagnóstico, registros médicos, etc.) e registros de exposição de cada indivíduo ao dispositivo. O consentimento informado deve estar em conformidade com EN/ISO 14155-2011.

Documentação do uso do dispositivo sem consentimento informado O investigador deve documentar o uso do dispositivo sem consentimento informado. O Investigador é responsável por relatar o uso do dispositivo sem o consentimento informado prévio de acordo com os regulamentos aplicáveis.

Efeitos adversos imprevistos do dispositivo O investigador é responsável por manter registros de todos os relatórios e informações referentes a efeitos adversos imprevistos do dispositivo.

Informações do Comitê de Ética O investigador é responsável por manter todas as informações relativas à revisão e aprovação do CE deste estudo clínico, incluindo uma cópia da carta do CE que aprova o estudo clínico, um formulário de consentimento informado em branco aprovado pelo CE e que o CE aprovou o protocolo.