Eine klinische Machbarkeitsstudie zur Bewertung der hochfrequenten Rückenmarkstimulation zur Behandlung von Patienten mit chronischer Migräne (rCM HF-SCS)

1. Einleitung 1.1 Hintergrund Migräne ist eine häufige, beeinträchtigende Kopfschmerzerkrankung. Patienten mit chronischer Migräne (CM) leiden an mindestens 15 Tagen pro Monat unter Kopfschmerzen. CM ist mit erheblicher Behinderung und reduzierter Lebensqualität verbunden.

   Seit den späten 1990er Jahren gab es beträchtliche Fortschritte bei Neurostimulationstechniken zur Behandlung von Patienten mit medizinisch hartnäckigem chronischem Kopfschmerzsyndrom durch Anwendung peripherer Nervenstimulation bei Patienten . Es ist in der Tat gut belegt, dass eine schmerzfreie Stimulation peripherer Nerven analgetische Wirkungen hervorrufen kann und dass die okzipitale Nervenstimulation (ONS) durch retrograde Aktivierung des trigemino-zervikalen Komplexes eine wirksame Schmerzlinderung bei Patienten mit Kopfschmerzerkrankungen, einschließlich Migräne, bewirken kann . Kürzlich wurde eine hohe zervikale Rückenmarkstimulation (SCS) zur Behandlung von chronischem Cluster-Kopfschmerz getestet, was einen potenziellen Vorteil der SCS gegenüber ONS hervorhebt: SCS übt eine sofortige und nahezu maximale Wirkung aus, was eine Testphase vor der Implantation des Pulses ermöglicht Generator mit der Möglichkeit, die Elektrode bei unzureichender Schmerzlinderung zu entfernen.

   Sowohl SCS als auch ONS erzeugen Parästhesien, ein unangenehmes Kribbeln für die Patienten. In jüngsten prospektiven Studien hat sich eine neue SCS-Modalität, Hochfrequenz-(HF)-SCS, als wirksam und sicher in einer Population mit chronischen Schmerzen erwiesen, die Failed Back Surgery Syndrom (FBSS) Population. Hochfrequenz-SCS unterscheidet sich von herkömmlicher SCS in mehreren Punkten, die sowohl für die Patienten als auch für das medizinische Fachpersonal erhebliche Vorteile bieten: 1) Fehlen von Parästhesien (Kribbeln), was zu mehr Patientenkomfort und Akzeptanz der Therapie führt, 2) kürzere Verfahrensdauer als es ist keine Kartierung von Parästhesien erforderlich, und 3) erhöhte Wirksamkeit im Vergleich zu herkömmlicher SCS, nachgewiesen in der FBSS-Population. Darüber hinaus hat HF-SCS ein ähnliches Sicherheitsprofil wie herkömmliche SCS.

   HF-SCS kann somit den Vorteil einer parästhesiefreien Therapie (und damit eine höhere Patientenverträglichkeit der Therapie) mit der Möglichkeit kombinieren, die Therapie während einer Testphase vor der Implantation eines Dauerpulsgenerators zu testen.

2. Ziel, Ergebnisse und Design der Studie 2.1 Ziel Das Ziel dieser Studie ist die Untersuchung der Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit der hochfrequenten (HF) Rückenmarkstimulation (SCS) für die Behandlung von Patienten mit chronischer Migräne.

   2.2 Ergebnisse

   • Änderung der Häufigkeit der Kopfschmerztage gegenüber dem Ausgangswert;
   • Änderung der Häufigkeit der Migränetage gegenüber dem Ausgangswert;
   • Änderung der Häufigkeit von mäßigen/starken Kopfschmerztagen gegenüber dem Ausgangswert;
   • Veränderung des Kopfschmerz-Scores der visuellen Analogskala (VAS) gegenüber dem Ausgangswert;
   • Änderung des HIT-6-Scores gegenüber dem Ausgangswert;
   • Änderung des MIDAS-Scores (Migraine Disability Assessment) gegenüber dem Ausgangswert;
   • Änderung der Einnahmehäufigkeit von Triptanen gegenüber dem Ausgangswert;
   • Patient Global Impression of Change (PGIC);
   • Veränderung der Lebensqualität gegenüber dem Ausgangswert;
   • Änderung der Zahl der Schlafstörungen pro Nacht gegenüber dem Ausgangswert;
   • Auftreten von gerätebezogenen unerwünschten Ereignissen.

   2.3 Zielgröße In diese Machbarkeitsstudie werden mindestens 10 Probanden und höchstens 20 Probanden aufgenommen.

   Jeder Proband durchläuft eine Probephase der Therapie. Wenn die Studie erfolgreich ist, werden die Probanden 6 Monate lang mit regelmäßigen Nachsorgeuntersuchungen in der Klinik nachbeobachtet.

   Voraussichtlich im Juni 2012 wird das erste Fach immatrikuliert. Der letzte Proband wird die Nachbeobachtungszeit der Studie voraussichtlich bis Januar 2013 abschließen.

   2.4 Verwendete Geräte

   Das Senza™-System, Hersteller Nevro (Menlo Park, USA), erhielt 2010 die CE-Kennzeichnung für die Verwendung als Hilfsmittel bei der Behandlung chronischer hartnäckiger Schmerzen des unteren Rumpfes und/oder der Gliedmaßen. Das Senza-System ähnelt anderen verfügbaren SCS-Systemen in Design und Funktion. Die proprietären Wellenformalgorithmen von Nevro können jedoch unerwünschte Nebenwirkungen eliminieren, das Patientenerlebnis verbessern und möglicherweise eine bessere Schmerzlinderung bieten.

   Ähnlich wie die kommerziellen Systeme umfasst das Senza-System Elektrode(n), Anker, Verlängerung(en), Teststimulator, implantierbaren Impulsgenerator (IPG), Ladegerät, Patienten-Fernbedienung und klinisches Programmiergerät. Zu den zusätzlichen Komponenten gehören chirurgische Instrumente, Kabel und verschiedene andere Zubehörteile zur Verwendung bei der Platzierung der Elektroden und des IPG.

3. Auswahl und Zurückziehung von Fächern

   Für diese Studie werden Probanden mit chronischer Kopfschmerz-Migräne gemäß der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen (2. Auflage) rekrutiert.

   3.1 Einschluss-/Ausschlusskriterien

   Um an der Studie teilnehmen zu können, muss der Proband alle folgenden Kriterien erfüllen:

   Schließen Sie ein Subjekt ein, das Folgendes hat (ist):

   • Ein Erwachsener zwischen 18 und 65 Jahren
   • In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen
   • Eine Diagnose einer chronischen (>15 oder mehr Kopfschmerztage pro 4-Wochen-Periode über mehr als 3 Monate, wobei ein Kopfschmerztag als ein Tag mit einer mindestens 4-stündigen Attacke definiert ist) Migräne, die auf eine konventionelle medizinische Behandlung nicht anspricht (hat Versagen von mindestens 2 vorbeugenden und 2 abortiven Medikamenten) gemäß den ICHD-II-Richtlinien.
   • Auf optimale und stabile präventive kopfschmerzpharmakologische Migränetherapie für mindestens 2 Monate
   • Fehlgeschlagene Behandlung mit Onabotulinumtoxin A für 12 Monate
   • In der Lage, die Anforderungen der Studienbesuche und Fragebögen zur Selbsteinschätzung zu erfüllen. In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, die Studienverfahren einzuhalten

   Schließen Sie ein Subjekt aus, das Folgendes hat (ist):

   • Kopfschmerzen bei Medikamentenübergebrauch
   • Hatte in den letzten 3 Monaten eine Behandlung mit Onabotulinumtoxin A
   • Ein bereits implantiertes aktives medizinisches Gerät
   • Eine Kontraindikation für die zervikale Platzierung von SCS-Elektroden
   • Eine Lebenserwartung von weniger als 1 Jahr
   • Eine Frau im gebärfähigen Alter, die schwanger ist/stillt oder keine angemessene Empfängnisverhütung anwendet
   • Beck Depression Inventory-Score von >24
   • Anzeichen einer aktiven störenden psychologischen/psychiatrischen Störung oder eines anderen bekannten Zustands, der signifikant genug ist, um die Schmerzwahrnehmung zu beeinflussen (z. Fibromyalgie), Compliance der Intervention und/oder Fähigkeit zur Bewertung des Behandlungsergebnisses, wie vom Prüfarzt festgelegt
   • Abhängigkeit von einem der folgenden Stoffe: illegale Drogen, Alkohol (5 oder mehr Getränke/Tag) und/oder Medikamente
   • Blutungsstörungen wie Koagulopathie oder Thrombozytopenie
   • Immungeschwächt und infektionsgefährdet
   • Diabetiker, der nicht unter Kontrolle ist, wie vom Ermittler festgestellt
   • Ungelöstes Problem der sekundären Verstärkung
   • Unfähigkeit, die technischen Anforderungen der SCS-Ausrüstung zu bewältigen
   • Gegenwärtige Teilnahme an einer randomisierten klinischen Studie mit einem aktiven Behandlungsarm oder geplante Aufnahme in eine andere klinische Studie 3.2 Vorzeitiger Studienabbruch

   Aus folgenden Gründen kann ein Proband vorzeitig aus dem Studium ausgeschieden werden:

   • Unerwünschtes Ereignis
   • Nichteinhaltung
   • Nach Ermessen des Ermittlers
   • Widerruf der Einwilligung vorbehalten
   • Die Studie wird vom Prüfarzt oder der Ethikkommission (EK) abgebrochen. 3.3 Geräteexplantation Nach Ermessen des Prüfarztes oder Probanden können der IPG und/oder die Elektrode(n) von einem Probanden explantiert werden. Wenn die Explantation das Ergebnis einer unvorhergesehenen nachteiligen Gerätewirkung (UADE) oder eines Geräteversagens ist, sendet der Prüfarzt die explantierten Geräte und das Zubehör (d. h. die Fernbedienung) zur Geräteanalyse an Nevro.

   Wenn das Subjekt ein unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit dem Explantat erleidet, wird das Subjekt bis zur Auflösung dieses unerwünschten Ereignisses oder der Feststellung, dass der Zustand des Subjekts stabil ist, weiterverfolgt. Die Prüfärzte oder die EK können die Studie jederzeit aussetzen oder vorzeitig beenden. Bei einer Unterbrechung oder vorzeitigen Beendigung der Studie werden alle derzeit immatrikulierten Probanden aus der Studie ausgeschieden.

4. Behandlung von Probanden/Studienverfahren 4.1 Screening/Einschreibung Der Prüfarzt identifiziert potenzielle Studienkandidaten, die wahrscheinlich die Einschluss- und Ausschlusskriterien der Studie erfüllen, und bespricht die Teilnahme an der Studie. Wenn der Proband zustimmt, treffen sich der Prüfarzt und das Forschungspersonal mit dem Probanden, um Einzelheiten der Studie zu besprechen. Der Proband hat die Möglichkeit, die Einverständniserklärung zu lesen und Fragen zu stellen. Dieses Studium ist vollkommen freiwillig. Die Einwilligung des Probanden wird gemäß und in Übereinstimmung mit den Richtlinien der Guten Klinischen Praxis und den italienischen Vorschriften eingeholt.

   Wenn der Proband der Teilnahme an der Studie zustimmt, wird er/sie die Einverständniserklärung unterschreiben. Nachdem der Proband seine Einverständniserklärung abgegeben hat, gilt er/sie als in die Studie aufgenommen.

   Der Proband wird gebeten, die Klinik zu besuchen, um eine Reihe von Probandenfragebögen auszufüllen, um Informationen über seinen Zustand und das aktuelle Schmerzniveau, Behinderung und betroffene Lebensstilmetriken zu sammeln.

   Eingeschriebene Probanden werden einer 2-wöchigen HF-SCS-Studie unterzogen. 4.2 Probephase Während der Probeimplantation werden die 2 Elektroden so positioniert, dass sie die zervikalen Ebenen C2-C3 abdecken.

   In den folgenden 2 Wochen wird der Prüfarzt die Therapieabgabe optimieren, indem er die Stimulationseinstellungen identifiziert, die eine maximale Kopfschmerzlinderung bieten.

   Während dieser Zeit führt der Patient täglich ein Kopfschmerztagebuch, um die Häufigkeit, Intensität und Dauer seiner Kopfschmerzen festzuhalten.

   Der Proband wird gebeten, die Klinik am Ende des Probezeitraums zu besuchen. Zusammen mit seinem Arzt bespricht der Proband seine Erfahrungen der letzten 2 Wochen (Zufriedenheit mit der Therapie) und entscheidet, ob er mit einem Nevro Senza™ IPG fortfahren möchte oder nicht. Wenn der Proband sich entscheidet, nicht weiterzumachen, werden ihm vom Arzt alternative Behandlungsmöglichkeiten angeboten, und es sind keine weiteren Folgestudienverfahren erforderlich.

   Während der Testphase und bis zum 3-monatigen Nachsorgetermin wird der Arzt versuchen, die Kopfschmerzmedikation so stabil wie möglich zu halten, um Störfaktoren bei der Untersuchung der Wirksamkeit der Therapie mit dem Permanentimplantat Nevro Senza™ IPG zu vermeiden im Gesäß- oder Bauchbereich implantiert werden, wie im Handbuch für Ärzte beschrieben. Während des Verfahrens können Fluoroskopie- und Impedanzmessungen verwendet werden, um die Elektrodenplatzierung und -position zu bestätigen.

   Gemäß der klinischen Standardpraxis des Ermittlers wird das Subjekt auf prophylaktische Antibiotika als Vorbeugung gegen Infektionen der Hautflora (Bakterien) gesetzt. Die Probanden befolgen das Prüfarztprotokoll für die Antikoagulanzientherapie und andere Medikamente.

   Vor der Entlassung aus dem Krankenhaus wird der IPG mit den optimalen Einstellungen programmiert, die während der Testphase ermittelt wurden. Das Patientenhandbuch wird mit dem Probanden durchgesehen und dem Probanden wird eine Kopie zur späteren Bezugnahme ausgehändigt. 4.3 Nachsorgeuntersuchungen Probanden, denen ein IPG implantiert wurde, werden gebeten, 3 und 6 Monate nach der IPG-Implantation an Klinikbesuchen teilzunehmen.

   Während dieser Besuche werden die Probanden einer klinischen Bewertung unterzogen und die folgenden Daten werden auf Fallberichtsformularen (CRFs) erfasst:

   • Medikamenteneinnahme
   • Kopfschmerz-Impact-Test (HIT)-6-Fragebogen
   • Migräne-Behinderungsbewertung (MIDAS)-Fragebogen
   • Fragebogen zur Lebensqualität
   • Patient Global Impression of Change (PGIC)-Skala
   • Patient Schlafstörungen

   Das Kopfschmerztagebuch des Patienten wird überprüft und ein neues für die nächste Nachbeobachtungszeit zur Verfügung gestellt.

   Während dieser Besuche werden alle unerwünschten Ereignisse dokumentiert. Bis zur 3-monatigen Nachsorge wird der Arzt versuchen, die Kopfschmerzmedikation so stabil wie möglich zu halten, um Störfaktoren bei der Untersuchung der Wirksamkeit der Therapie zu vermeiden

   Am Ende des 6-Monats-Zeitraums ist die Studie abgeschlossen und die Probanden werden gemäß der Standardpraxis des Zentrums weiterverfolgt.

   4.4 Zwischen-/außerplanmäßige Besuche Die Probanden können jederzeit während der Studie für Zwischen-/außerplanmäßige Besuche in der Klinik gesehen werden. Mögliche Gründe für einen zwischenzeitlichen/außerplanmäßigen Besuch sind die Notwendigkeit, die Geräteprogrammierung zu ändern, um die Schmerzlinderung anzupassen, oder ein unerwünschtes Ereignis. Solche Besuche werden auf CRFs dokumentiert.

5. Datenmessung und -analyse Es werden sowohl qualitative als auch quantitative Daten erhoben und analysiert. Tabelle 1: Datenerhebung pro Besuch

   CRFs Aufnahme Versuchsimplantat Studienende IPG-Implantat 3. Monat 6. Monat Aufnahme x Anamnese x Medikamenteneinnahme x x x x Fragebögen (HIT-6, MIDAS, QoL, PGIC) x x x x Angaben zum Implantat x x Patiententagebuch x x x x x Nebenwirkung x x x x x

   Allgemeine beschreibende Maße umfassen Anzahl und Prozentsätze für kategoriale Maße und den Mittelwert, die Standardabweichung, den Median sowie die Mindest- und Höchstwerte für kontinuierliche Daten.

   Es werden nichtparametrische zweiseitige Querschnitts- und paarweise Vergleiche durchgeführt. Einfache lineare und nichtlineare Regression werden verwendet, um Prädiktorwerte aus den gesammelten Daten auf Wirbelebene zu berechnen. Die Signifikanz wird auf das Niveau 0,05 gesetzt.

   Zusätzliche Analysen können durchgeführt werden.

6. Unerwünschte Ereignisse 6.1 Definitionen Die in diesem Abschnitt vorgestellten Definitionen ermöglichen ein klares Verständnis der Erhebungs- und Meldepflichten für Daten zu unerwünschten Ereignissen.

   6.1.1 Unerwünschtes Ereignis Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist definiert als jedes unerwünschte klinische Ereignis bei einem Probanden, das in der klinischen Studie auftritt oder sich verschlechtert (im Vergleich zum Ausgangszustand des Probanden), und ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis, definiert als eine unbeabsichtigte Krankheit oder Verletzung oder ein unerwünschtes Ereignis klinische Anzeichen (einschließlich anormaler Laborbefunde) bei einem Probanden, unabhängig davon, ob sie mit dem Prüfprodukt oder dem kommerziellen Medizinprodukt zusammenhängen oder nicht. Diese Definition umfasst Ereignisse im Zusammenhang mit den Studienmedizinprodukten und Ereignisse im Zusammenhang mit den Studienverfahren. Ein UE ist auch jedes Ereignis im Zusammenhang mit einem zugrunde liegenden medizinischen Zustand, der zu Studienbeginn vorhanden war und dessen Schweregrad sich während der Studie um einen klinisch bedeutsamen Betrag erhöht, wie vom Prüfarzt festgelegt.

   Unerwünschte Ereignisse werden nach Art, Schweregrad, durchgeführter Behandlung/Intervention, Beziehung zum Gerät/Verfahren und Auflösung zusammengefasst.

   Da der primäre Wirksamkeitsindikator in dieser Studie Schmerzen sind, müssen Rücken- und Beinschmerzen nicht als unerwünschtes Ereignis gemeldet werden, es sei denn, sie erfüllen die Definition eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses. Die Prüfärzte können jedoch nach eigenem Ermessen alle schmerzbezogenen unerwünschten Ereignisse während der Studie melden.

   Bereits bestehende Erkrankungen werden nicht als unerwünschtes Ereignis gemeldet, es sei denn, es hat eine erhebliche Zunahme der Schwere oder Häufigkeit des Problems gegeben, die nicht auf einen natürlichen Verlauf zurückzuführen ist.

   6.1.2 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

   Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist ein unerwünschtes Ereignis, das:

   • Führt zum Tode
   • Führt zu einer ernsthaften Verschlechterung der Gesundheit des Probanden, die:
   • Führt zu lebensbedrohlichen Erkrankungen oder Verletzungen
   • Führt zu einer dauerhaften Beeinträchtigung einer Körperstruktur oder einer Körperfunktion
   • Erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts
   • Führt zu einem medizinischen oder chirurgischen Eingriff, um eine dauerhafte Beeinträchtigung der Körperstruktur oder einer Körperfunktion zu verhindern
   • Führt zu fetalem Distress, fetalem Tod oder einer angeborenen Anomalie oder einem Geburtsfehler 6.1.3 Beeinträchtigung des Geräts

   Ein unerwünschter Produkteffekt (auch als produktbezogenes unerwünschtes Ereignis bezeichnet) ist ein unerwünschtes Ereignis, bei dem die begründete Wahrscheinlichkeit besteht, dass das Produkt das Ereignis verursacht oder dazu beigetragen hat. Während dieser klinischen Prüfung sollte ein Ereignis im Zusammenhang mit dem Produkt betrachtet werden, wenn es das Ergebnis von Folgendem ist:

   • Die Gerätekomponenten (z. B. Elektrode, Verlängerung, IPG)
   • Das Implantationsverfahren
   • Die Therapie/Stimulation 6.1.4 Schwerwiegender unerwünschter Geräteeffekt Ein unerwünschtes medizinisches Ereignis, das bei einem Probanden auftritt, im Zusammenhang mit dem Prüfgerät, dem Verfahren oder der Therapie steht und schwerwiegend, aber nicht unerwartet ist, ist ein schwerwiegender unerwünschter Geräteeffekt (SADE). Unerwartete, d. h. nicht überraschende medizinische Vorkommnisse werden in der Broschüre oder im Protokoll des Prüfarztes und in der Einwilligungserklärung angegeben.

   Erwartete unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Gerät, dem Verfahren oder der Therapie sind in Abschnitt 7, Risiko/Nutzen, aufgeführt.

   6.1.5 Unerwartete schwerwiegende unerwünschte Wirkung des Geräts Ein unerwünschtes medizinisches Ereignis, das bei einem Probanden auftritt, im Zusammenhang mit dem Prüfgerät, dem Verfahren des Geräts oder der Therapie steht, schwerwiegend ist und unerwartet auftritt, wird als unerwartete schwerwiegende unerwünschte Wirkung des Geräts (USADE) eingestuft.

   Erwartete unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Gerät, dem Verfahren oder der Therapie sind in Abschnitt 7, Risiko/Nutzen, aufgeführt.

   6.1.6 Schweregrad

   Der Prüfarzt verwendet die folgenden Definitionen, um den Schweregrad jedes unerwünschten Ereignisses zu bewerten:

   • Leicht: Wahrnehmung eines Anzeichens oder Symptoms, das die normale Aktivität des Patienten nicht beeinträchtigt oder vorübergehend ist, ohne Behandlung verschwindet und keine Folgen hat
   • Mäßig: Beeinträchtigt die üblichen Aktivitäten des Patienten oder erfordert eine symptomatische Behandlung
   • Schwerwiegend: Symptom(e), die schweres Unbehagen mit erheblichen Auswirkungen auf die normale Aktivität des Probanden verursachen und eine Behandlung erfordern. 6.2 Berichterstattung Der Prüfarzt wird den Probanden auf unerwünschte Ereignisse untersuchen und die erforderlichen Informationen zu unerwünschten Ereignissen in den Patientenakten oder einem geeigneten Studienformular erfassen. Unerwünschte Ereignisse können auf dem Bericht des Subjekts basieren. Die Probanden sollten angewiesen werden, im Notfall ihren Arzt zu kontaktieren, wie in der Einverständniserklärung beschrieben.

   Alle UEs werden verfolgt, bis das Ereignis behoben ist (mit oder ohne Folgen). Wenn zum Zeitpunkt des Abschlusses der Studie ein Ereignis andauert, wird der Proband bis zur Klärung oder Feststellung des Ermittlers, dass der Zustand des Probanden stabil ist, weiterverfolgt.

   Der Prüfarzt ist verantwortlich für die Meldung von Informationen zu bestimmten UEs (z. SAE und UADEs) mit der entsprechenden EG gemäß den örtlichen Vorschriften. Der Prüfarzt wird Nevro auch alle UADEs und entsprechende gerätebezogene UEs melden.

7. Risiko/Nutzen 7.1 Potenzielle Risiken Eine Risikoanalyse wurde von der Nevro Corporation gemäß ISO 14971 – Anwendung des Risikomanagements für Medizinprodukte – durchgeführt. Diese Analyse zeigte, dass das Senza-System ein Sicherheitsprofil aufweist, das dem handelsüblicher Stimulatoren entspricht.

   In dem Bemühen, alle potenziellen Risiken für diese Studie aufzuzeigen, werden in diesem Abschnitt alle unerwünschten Ereignisse beschrieben, die dem Gerät, dem Verfahren oder der Stimulationstherapie zugeschrieben werden, die in einer Überprüfung der wichtigsten SCS-Literatur (Cameron 2004; Kumar et al. 2007) berichtet wurden. Tabelle 2 listet die unerwünschten Ereignisse auf, die in diesen Artikeln gemeldet wurden, in der Reihenfolge der im Artikel von Cameron berichteten Häufigkeit. Dies sind vorhersehbare Risiken, die in der Einwilligungserklärung dargestellt werden und typisch für kommerzielle SCS-Systeme sind.

   Andere unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise auftreten können, aber in den Artikeln von Cameron und Kumar nicht berichtet wurden, umfassen: erhöhte Intensität, Dauer oder Häufigkeit von Rücken- und/oder Beinschmerzen, unangenehme Stimulation des Gewebes um die Elektroden herum, einschließlich Haut und Muskeln, Entwicklung von Schmerzsymptome an einem neuen Ort, Thrombose, Nervenverletzung, Krampfanfälle und Tod.

   Da der primäre Wirksamkeitsindikator in dieser Studie Schmerzen sind, müssen Kopfschmerzen nicht als unerwünschtes Ereignis gemeldet werden, es sei denn, sie erfüllen die Definition eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses. Die Prüfärzte können jedoch nach eigenem Ermessen alle schmerzbezogenen unerwünschten Ereignisse melden.

   Tabelle 2: Risiken im Zusammenhang mit der Rückenmarkstimulation Cameron 2004 Kumar 2007 n = 2107-2972

   % n = 84

   % Elektrodenmigration 13,2 9,5 Elektrodenbruch 9,1 2,4b Infektion 3,4 8,3a Hardwarefehlfunktion 2,9 nr Unerwünschte Stimulation 2,4 1,2c Batterieausfall 1,6 nr Sonstiges 1,4 nr Schmerzen über dem Implantat 0,9 6,0 Lockere Verbindung 0,4 1,2 Liquorleck 0,3 1,2d Hämatom 0,3 nr2 Hauterosion 0,4 1,2 Liquorleck 0,3 1,2d Hämatom 0,3 nr2 nr Allergische Reaktion 0.1 nr Lähmung 0.03 nr Neurostimulator Taschenflüssigkeitsansammlung/Serom 0.0 4.8 Intermittierende Stimulation 0.0 nr Epiduralblutung 0.0 nr Verlust der therapeutischen Wirkung, Verlust der Parästhesie oder unangenehme Parästhesie nr 7.1 Technik nr 2.4 IPG-Migration nr 1.2 Abkürzungen: nr, not gemeldet. a gemeldet als „Infektion und Wundschädigung“ b gemeldet als „Fraktur der Elektrodenverlängerung/Drehkontakte“ c gemeldet als „anterior platzierte Elektrode verursachte Schocks“ d gemeldet als „Durariss“ e Kappe nicht am IPG angebracht, wenn nur eine Elektrode implantiert war ( 1), Leitungsschnitt während der Implantation (1)

   7.2 Mögliche Vorteile Das Senza-System hat die CE-Kennzeichnung zur Verwendung bei der Behandlung chronischer hartnäckiger Schmerzen erhalten. Die Gefahren und Minderungsmechanismen wurden identifiziert und Risikofaktoren wurden für jede der identifizierten Gefahren berechnet und es wurde festgestellt, dass sie innerhalb des Akzeptanzkriteriums liegen. Die Ergebnisse der Risikoanalyse kamen zu dem Schluss, dass der Nutzen der Schmerzlinderung für Personen, die an chronischen, hartnäckigen Schmerzen leiden, die Restrisiken überwiegt, die durch die Verwendung dieses Geräts entstehen können.

   Der erwünschte Vorteil ist die Verbesserung des Zustands des refraktären Schmerzes des Patienten. Es gibt jedoch keine Garantie dafür, dass dies geschieht. Die Ergebnisse früherer und laufender klinischer Studien zeigen, dass das Senza-System eine Chance für eine verbesserte Schmerzlinderung bei dieser Patientengruppe mit chronischen, hartnäckigen Schmerzen bietet. Durch die Teilnahme an dieser Studie werden die gesammelten Informationen daher zum Verständnis der Behandlungsoptionen für Patienten mit chronischer Migräne beitragen. Dieses Wissen kann die medizinische Wissenschaft voranbringen und anderen Patienten mit chronischen Schmerzen und möglicherweise der Gesellschaft insgesamt zugute kommen.

8. Durchführung des Studiums

   8.1 Erklärung zur Übereinstimmung mit der Studie Die Studie wird in Übereinstimmung mit ISO 14155-2011, Good Clinical Practice (GCP)-Richtlinien durchgeführt, Empfehlungen, die Ärzte bei der biomedizinischen Forschung am Menschen anleiten, angenommen von der 18. World Medical Assembly, Helsinki, Finnland (1964 und spätere Überarbeitungen ). Der Prüfarzt sollte die EK gemäß den örtlichen Vorschriften nach Abschluss, Beendigung oder Abbruch der Studie am Standort schriftlich benachrichtigen. Wenn die Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken abgebrochen wird, benachrichtigt der Prüfarzt unverzüglich die EK.

   8.2 Verantwortlichkeiten des Prüfers Der Prüfer ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Untersuchung gemäß dem Studienprotokoll und den anwendbaren ISO EN 14155-2011, den Datenschutzbestimmungen und allen anderen anwendbaren Anforderungen der Ethikkommission durchgeführt wird.

   Der/die Prüfer ist/sind für die tägliche Durchführung der Untersuchung sowie für die Sicherheit und das Wohlergehen der an der klinischen Prüfung beteiligten menschlichen Patienten verantwortlich.

   Es liegt in der Verantwortung des Prüfarztes, die Genehmigung des Studienprotokolls von der EC einzuholen und die EC über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, unerwartete Nebenwirkungen des Produkts und Änderungen des Protokolls auf dem Laufenden zu halten. Die gesamte Korrespondenz mit der EK sollte vom Ermittler abgelegt werden.

   8.3 Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung Alle Dokumente und Daten müssen so erstellt und gepflegt werden, dass die Kontrolle über die Dokumente und Daten zum Schutz der Privatsphäre des Patienten so weit wie möglich gewährleistet ist. Vertretern der zuständigen Aufsichtsbehörden ist es gestattet, die Studienunterlagen (z. B. Studienprotokoll, CRFs und studienrelevante Krankenakten/-akten im Original) bei Bedarf einzusehen. Es werden alle Anstrengungen unternommen, um die Vertraulichkeit der Patienten zu wahren.

   8.4 Ethik Der Prüfarzt ist ein Arzt, dessen Hauptaufgabe die Versorgung des Patienten ist. Sollte die individuelle Betreuung den Studienanforderungen entgegenstehen, gilt als selbstverständlich, dass die Versorgung des Patienten an erster Stelle steht. Diese Studie wird in jeder Hinsicht gemäß der „Declaration of Helsinki: Recommendations Guiding Medical Doctors in Biomedical Research Involving Human Subjects“ durchgeführt.

   Die Prüfärzte müssen sich jederzeit an diesen konfirmatorischen Studienplan halten und sich an alle Anforderungen der guten klinischen Praxis halten, die durch geltendes nationales Recht und alle EG-Vorschriften festgelegt sind.

   8.5 Beendigung oder Suspendierung der Untersuchung Die Studie kann beendet werden, wenn alle Anforderungen des Protokolls erfüllt sind. Es wird davon ausgegangen, dass die Patienten nach Abschluss des 6-monatigen Besuchs alle Studienanforderungen erfüllt haben.

   Die Prüfärzte oder EC können die Studie jederzeit aussetzen oder vorzeitig beenden. Wenn die Studie ausgesetzt oder vorzeitig beendet wird, werden alle derzeit eingeschriebenen Patienten aus der Studie genommen. Wenn es ein anhaltendes Ereignis im Zusammenhang mit dem Gerät oder der Therapie gibt, wird der Patient bis zur Auflösung dieses unerwünschten Ereignisses oder der Feststellung, dass der Zustand des Probanden stabil ist, weiterverfolgt.

9. Datenverarbeitung und Aufzeichnungen

Alle Dokumente werden vom Ermittler aufbewahrt. Die Daten werden mit geeigneten Fragebögen erhoben und vom Prüfarzt gesichert. Der Prüfarzt ist verpflichtet, Studienaufzeichnungen gemäß den örtlichen Vorschriften zu führen.

Anhang A – Verantwortlichkeiten der Ermittler

Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass diese klinische Studie gemäß allen Bedingungen der HREC-Zulassung und den geltenden Vorschriften durchgeführt wird. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass von allen Probanden vor allen diagnostischen Tests oder Behandlungen, die außerhalb des Standardbehandlungsverlaufs liegen, der befolgt würde, wenn dieser Proband nicht für die Aufnahme in diese klinische Studie in Betracht gezogen würde, die Einwilligung nach Aufklärung eingeholt wird.

Die Probanden werden darüber informiert, dass es ihnen frei steht, die Teilnahme an dieser klinischen Studie ohne Verlust der Leistungen, auf die sie ansonsten Anspruch haben, abzulehnen, und dass sie, wenn sie sich für eine Teilnahme entscheiden, jederzeit unbeschadet der zukünftigen Behandlung zurücktreten können. Die vom HREC genehmigte Einverständniserklärung muss vor Studienteilnahme unterschrieben werden. Das Original der unterschriebenen Einverständniserklärung für jeden Probanden muss vom Sponsor Investigator aufbewahrt werden.

Weitere spezifische Verantwortlichkeiten des Sponsor Investigator umfassen:

Warten auf Genehmigung Der Prüfarzt kann mit einem Probanden sein Interesse an der Teilnahme an der klinischen Studie erörtern, darf jedoch weder die schriftliche Zustimmung nach Aufklärung anfordern noch einem Probanden erlauben, an der klinischen Studie teilzunehmen, bevor HREC und andere erforderliche Genehmigungen erhalten wurden.

Probandenakten Die Probandenakten umfassen unterschriebene Einverständniserklärungen, Kopien aller ausgefüllten Fallberichtsformulare und unterstützenden Dokumente (Laborberichte, Berichte über diagnostische Tests, Krankenakten usw.) und Aufzeichnungen über die Exposition jedes Probanden gegenüber dem Gerät. Die Einverständniserklärung muss EN/ISO 14155-2011 entsprechen.

Dokumentation der Verwendung des Geräts ohne Einverständniserklärung Der Prüfarzt muss die Verwendung des Geräts ohne Einverständniserklärung dokumentieren. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich, die Verwendung des Geräts ohne vorherige Einverständniserklärung gemäß den geltenden Vorschriften zu melden.

Unerwartete unerwünschte Wirkungen des Geräts Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich, Aufzeichnungen über alle Berichte und Informationen zu führen, die sich auf unerwartete unerwünschte Wirkungen des Geräts beziehen.

Informationen der Ethikkommission Der Prüfarzt ist für die Aufbewahrung aller Informationen in Bezug auf die EC-Überprüfung und Genehmigung dieser klinischen Studie verantwortlich, einschließlich einer Kopie des EC-Schreibens zur Genehmigung der klinischen Studie, einer von der EC genehmigten Blanko-Einverständniserklärung und dass die EC das Protokoll genehmigt hat.