En genomförbarhetsstudie för att utvärdera högfrekvent ryggmärgsstimulering för behandling av patienter med kronisk migrän (rCM HF-SCS)

1. Inledning 1.1 Bakgrund Migrän är en vanlig invalidiserande huvudvärksjukdom. Patienter med kronisk migrän (CM) upplever huvudvärk minst 15 dagar per månad. CM är förknippat med betydande funktionsnedsättning och minskad livskvalitet.

   Sedan slutet av 1990-talet har det skett avsevärda framsteg inom neurostimuleringstekniker för att behandla patienter med medicinskt svårhanterliga kroniska huvudvärksyndrom, genom att applicera perifer nervstimulering på patienter. Det är verkligen väl visat att en icke-smärtsam stimulering av perifera nerver kan framkalla smärtstillande effekter, och att occipital nervstimulering (ONS), genom retrograd aktivering av trigemino-cervikalkomplexet kan ge effektiv smärtlindring hos patienter med huvudvärk, inklusive migrän. . Nyligen har hög cervikal ryggmärgsstimulering (SCS) testats för behandling av kronisk klusterhuvudvärk, vilket visar på en potentiell fördel med SCS framför ONS: SCS utövar en omedelbar och nästan maximal effekt, vilket tillåter en testfas före implantation av pulsen generator med möjlighet att ta bort elektroden vid otillräcklig smärtlindring.

   Både SCS och ONS ger parestesi, en obehaglig stickande känsla för patienterna. I nya prospektiva studier har en ny modalitet av SCS, High Frequency (HF) SCS, visat sig vara effektiv och säker i en population med kronisk smärta, den misslyckade ryggkirurgin Syndrom (FBSS) population. Högfrekvent SCS skiljer sig från konventionell SCS på flera sätt, vilket innebär betydande fördelar för både patienter och vårdpersonal: 1) frånvaro av parestesi (stickningar) vilket leder till större patientkomfort och acceptans av terapin, 2) kortare procedurtid som ingen parestesikartläggning behövs, och 3) ökad effekt jämfört med konventionell SCS, påvisad i FBSS-populationen. Dessutom har HF SCS en liknande säkerhetsprofil som konventionell SCS.

   HF-SCS kan således kombinera fördelen med parestesifri terapi (och därmed större patienttolerabilitet av terapin) med möjligheten att testa terapin under en försöksfas innan implantation av en permanent pulsgenerator.

2. Studiens mål, resultat och design 2.1 Syfte Syftet med denna studie är att undersöka säkerheten, effekten och tolerabiliteten av högfrekvent (HF) ryggmärgsstimulering (SCS) för behandling av patienter med kronisk migrän.

   2.2 Resultat

   • Förändring av frekvens i huvudvärksdagar från baslinjen;
   • Förändring av frekvens i migrändagar från baslinjen;
   • Förändring i frekvens av måttlig/svår huvudvärksdagar från baslinjen;
   • Förändring i huvudvärksmärta Visual Analog Scale (VAS) poäng från baslinjen;
   • Förändring i HIT-6 poäng från baslinjen;
   • Förändring i migränhandikappbedömning (MIDAS) poäng från baslinjen;
   • Förändring i frekvens av triptanintag från baslinjen;
   • Patient Global Impression of Change (PGIC);
   • Förändring i livskvalitet från baslinjen;
   • Förändring i antalet sömnstörningar per natt från baslinjen;
   • Incidensen av enhetsrelaterade biverkningar.

   2.3 Målstorlek Denna förstudie kommer att registrera minst 10 ämnen och högst 20 ämnen.

   Varje patient kommer att genomgå en testfas av terapin. Om försöket är framgångsrikt kommer försökspersonerna att följas upp i 6 månader, med regelbundna klinikuppföljningsbesök.

   Det första ämnet förväntas skrivas in i juni 2012. Det sista ämnet förväntas slutföra studieuppföljningsperioden i januari 2013.

   2.4 Använda enheter

   Senza™-systemet, tillverkare av Nevro (Menlo Park, USA), fick CE-märkning 2010 för användning som ett hjälpmedel vid hantering av kronisk svårbehandlad smärta i nedre bålen och/eller extremiteterna. Senza-systemet liknar andra tillgängliga SCS-system i design och funktion. Nevros egenutvecklade vågformsalgoritmer kan dock eliminera oönskade biverkningar, förbättra patientupplevelsen och potentiellt ge bättre smärtlindring.

   I likhet med de kommersiella systemen inkluderar Senza-systemet ledning(ar), ankare, förlängning(ar), provstimulator, implanterbar pulsgenerator (IPG), laddare, patientfjärrkontroll och klinikerprogrammerare. Ytterligare komponenter inkluderar kirurgiska verktyg, kablar och diverse andra tillbehör för användning vid placeringen av elektroderna och IPG.

3. Urval och återkallande av ämnen

   Denna studie kommer att rekrytera försökspersoner med kronisk huvudvärk migrän enligt den internationella klassificeringen av huvudvärk (2:a upplagan).

   3.1 Kriterier för inkludering/uteslutning

   För att delta i studien måste försökspersonen uppfylla alla följande kriterier:

   Inkludera ett ämne som har (är):

   • En vuxen mellan 18 och 65 år
   • Kan ge informerat samtycke
   • En diagnos av kronisk (>15 eller fler huvudvärksdagar per 4-veckorsperiod i mer än 3 månader, med en huvudvärksdag definierad som en dag med ett anfall som varar i minst 4 timmar) migrän som är motståndskraftig mot konventionell medicinsk behandling (har misslyckades med minst 2 förebyggande och 2 misslyckade läkemedel) enligt ICHD-II-riktlinjerna.
   • På optimal och stabil förebyggande huvudvärk farmakologisk migränbehandling i minst 2 månader
   • Misslyckad behandling med Onabotulinumtoxin A i 12 månader
   • Kan uppfylla kraven för studiebesöken och självutvärderingsfrågeformulär Kan ge informerat samtycke och är villig att följa studieprocedurer

   Uteslut ett ämne som har (är):

   • medicin-överanvändningshuvudvärk
   • Hade behandling med Onabotulinumtoxin A under de senaste 3 månaderna
   • En redan implanterad aktiv medicinteknisk produkt
   • En kontraindikation för cervikal placering av SCS-bly
   • En förväntad livslängd på mindre än 1 år
   • En kvinna i fertil ålder som är gravid/ammande eller som inte använder adekvat preventivmedel
   • Beck Depression Inventory poäng på >24
   • Bevis på en aktiv störande psykologisk/psykiatrisk störning eller annat känt tillstånd som är tillräckligt betydande för att påverka uppfattningen av smärta (t.ex. fibromyalgi), efterlevnad av intervention och/eller förmåga att utvärdera behandlingsresultat som bestämts av utredaren
   • Beroende av något av följande: olagliga droger, alkohol (5 eller fler drinkar/dag) och/eller medicin
   • Blödande diates som koagulopati eller trombocytopeni
   • Immunförsvagad och risk för infektion
   • Diabetiker som inte är under kontroll enligt utredarens bedömning
   • Olöst problem med sekundär vinst
   • Oförmåga att hantera de tekniska kraven på SCS-utrustningen
   • Deltar för närvarande i en randomiserad klinisk prövning med en aktiv behandlingsarm eller planerar att bli inskriven i en annan klinisk prövning 3.2 Ämne tidigt uttag

   Ett ämne kan dras tillbaka i förtid från studien av följande skäl:

   • Biverkning
   • Bristande efterlevnad
   • Efter utredarens bedömning
   • Föremål för återkallande av samtycke
   • Studien stoppas av utredaren eller etikkommittén (EC) 3.3 Enhetsexplantation Enligt utredarens eller försökspersonens bedömning kan IPG:n och/eller avledningarna explanteras från en försöksperson. Om explantationen är ett resultat av en oväntad negativ enhetseffekt (UADE) eller enhetsfel, kommer utredaren att skicka de explanterade enheterna och tillbehören (d.v.s. fjärrkontrollen) till Nevro för enhetsanalys.

   Om patienten upplever en biverkning relaterad till explantatet, kommer patienten att följas tills den biverkningen upphör eller fastställs att patientens tillstånd är stabilt. Utredarna eller EC kan när som helst avbryta eller avsluta studien i förtid. Om studien avbryts eller avslutas i förtid kommer alla för närvarande inskrivna försökspersoner att dras ur studien.

4. Behandling av försökspersoner/studieprocedurer 4.1 Screening/registrering Utredaren kommer att identifiera potentiella studiekandidater som sannolikt kommer att uppfylla studiens inklusions- och exkluderingskriterier och diskutera deltagande i studien. Om försökspersonen samtycker kommer utredaren och forskarpersonalen att träffa försökspersonen för att granska detaljerna i studien. Försökspersonen kommer att ha möjlighet att läsa det informerade samtycket och ställa eventuella frågor. Denna studie är helt frivillig. Subjektets samtycke kommer att erhållas i enlighet med och i enlighet med riktlinjer för god klinisk praxis och italienska bestämmelser.

   Om försökspersonen går med på att delta i prövningen kommer han/hon att underteckna samtyckesformuläret. Efter att försökspersonen lämnat informerat samtycke anses han/hon vara inskriven i studien.

   Försökspersonen kommer att bli ombedd att gå på kliniken för att fylla i en serie frågeformulär för att samla information om deras tillstånd och aktuella nivå av smärta, funktionshinder och påverkad livsstil.

   Inskrivna försökspersoner kommer att genomgå en 2 veckors HF-SCS-prövning. 4.2 Försöksfas Under provimplantatet kommer de två elektroderna att placeras för att täcka C2-C3-nivåerna i livmoderhalsen.

   Under de följande två veckorna kommer utredaren att optimera terapileveransen genom att identifiera de stimuleringsinställningar som ger maximal smärtlindring av huvudvärk.

   Under denna period kommer patienten dagligen att fylla i en huvudvärksdagbok för att registrera sin huvudvärkfrekvens, intensitet och varaktighet.

   Försökspersonen kommer att bli ombedd att besöka kliniken i slutet av provperioden. Tillsammans med sin läkare kommer försökspersonen att diskutera sin upplevelse under de senaste 2 veckorna (tillfredsställelse med behandlingen) och besluta om huruvida gå vidare med en Nevro Senza™ IPG. Om försökspersonen väljer att inte gå vidare kommer hon/han att få alternativa behandlingsalternativ av läkaren, och inga ytterligare uppföljningsstudier kommer att krävas.

   Under försöksfasen, och fram till det 3 månader långa uppföljningsbesöket, kommer läkaren att försöka hålla huvudvärksmedicinen så stabil som möjligt för att undvika förvirrande faktorer vid undersökning av effekten av behandlingen Permanent implantat Nevro Senza™ IPG kommer att implanteras i skinkan eller buken enligt beskrivningen i Läkarmanualen. Fluoroskopi och impedansmätningar kan användas under proceduren för att bekräfta elektrodplacering och placering.

   Enligt utredarens vanliga kliniska praxis kommer patienten att placeras på profylaktisk antibiotika som ett förebyggande medel mot hudflora (bakterier) infektioner. Försökspersonerna kommer att följa utredarens protokoll för antikoagulantbehandling och andra mediciner.

   Innan sjukhuset skrivs ut kommer IPG:n att programmeras med de optimala inställningarna som identifieras under försöksfasen. Patientmanualen kommer att granskas med försökspersonen och en kopia kommer att ges till försökspersonen för framtida referens. 4.3 Uppföljningsbesök Försökspersoner som implanterats med en IPG kommer att uppmanas att delta i klinikbesök 3 och 6 månader efter IPG-implantation.

   Under dessa besök kommer försökspersonerna att genomgå en klinisk bedömning och följande data kommer att samlas in på Case Report Forms (CRF):

   • Läkemedelsanvändning
   • Headache Impact Test (HIT)-6 frågeformulär
   • Migränhandikappbedömning (MIDAS) frågeformulär
   • Enkät om livskvalitet
   • Patient Global Impression of Change (PGIC) skala
   • Patient Sömnstörningar

   Patienthuvudvärksdagboken kommer att gås igenom och en ny ges till nästa uppföljningsperiod.

   Under dessa besök kommer alla negativa händelser att dokumenteras. Fram till det 3 månader långa uppföljningsbesöket kommer läkaren att försöka hålla huvudvärksmedicinen så stabil som möjligt för att undvika förvirrande faktorer vid undersökning av behandlingens effektivitet

   I slutet av 6-månadersperioden kommer studien att slutföras och försökspersonerna kommer att fortsätta att följas upp enligt centrets standardpraxis.

   4.4 Interimistiska/oschemalagda besök Försökspersoner kan ses på kliniken för interimistiska/oschemalagda besök när som helst under studien. Möjliga orsaker till ett interimistiskt/oschemalagt besök inkluderar behovet av att ändra enhetens programmering för att justera smärtlindring, eller för en oönskad händelse. Sådana besök kommer att dokumenteras på CRF.

5. Datamått och analys Både kvalitativ och kvantitativ data kommer att samlas in och analyseras. Tabell 1: Datainsamling per besök

   CRFs Inskrivning Provimplantat Slutet av prövningen IPG-implantat Månad 3 Månad 6 Inskrivning x Medicinsk historia x Läkemedelsanvändning x x x x Frågeformulär (HIT-6, MIDAS, QoL, PGIC) x x x x Implantatdetaljer x x Patientdagbok x x x x x Biverkning x x x x x

   Allmänna beskrivande mått kommer att inkludera räkningar och procentsatser för kategoriska mått och medelvärden, standardavvikelse, median och minimi- och maximivärden för kontinuerliga data.

   Icke-parametriska 2-svansade tvärsnitts- och parvisa jämförelser kommer att utföras. Enkel linjär och icke-linjär regression kommer att användas för att beräkna prediktorvärden från kotnivådata som samlats in. Signifikans kommer att sättas till nivån 0,05.

   Ytterligare analyser kan göras.

6. Biverkningar 6.1 Definitioner Definitionerna som presenteras i det här avsnittet möjliggör en tydlig förståelse av datainsamling och rapportering av biverkningar.

   6.1.1 Biverkning En biverkning (AE) definieras som alla oönskade kliniska händelser hos en patient som uppträder eller förvärras i den kliniska studien (jämfört med patientens baslinjehälsa) och är varje ogynnsam medicinsk händelse som definieras som en oavsiktlig sjukdom eller skada eller oönskad kliniska tecken (inklusive onormala laboratoriefynd) hos en patient, oavsett om de är relaterade till den medicinska utrustningen för prövning eller kommersiellt bruk. Denna definition inkluderar händelser relaterade till studiens medicinska utrustning och händelser relaterade till studieprocedurerna. En AE är också varje händelse relaterad till något underliggande medicinskt tillstånd, närvarande vid baslinjen, som ökar i svårighetsgrad med en kliniskt meningsfull mängd under studien som fastställts av utredaren.

   Biverkningar kommer att sammanfattas efter typ, svårighetsgrad, behandling/intervention som tillhandahålls, förhållande till enheten/proceduren och lösning.

   Eftersom det primära effektmåttet i denna studie är smärta, behöver rygg- och bensmärta inte rapporteras som en biverkning såvida den inte uppfyller definitionen av en allvarlig biverkning. Utredarna kan dock, efter eget gottfinnande, rapportera alla smärtrelaterade biverkningar under studien.

   Redan existerande tillstånd kommer inte att rapporteras som en negativ händelse såvida det inte har skett en avsevärd ökning av problemets svårighetsgrad eller frekvens som inte har tillskrivits naturhistoria.

   6.1.2 Allvarliga biverkningar

   En allvarlig biverkning är en biverkning som:

   • Leder till döden
   • Leder till en allvarlig försämring av patientens hälsa som:
   • Resulterar i livshotande sjukdom eller skada
   • Resulterar i en permanent försämring av en kroppsstruktur eller en kroppsfunktion
   • Kräver inläggning på sjukhus eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse
   • Resulterar i medicinska eller kirurgiska ingrepp för att förhindra permanent försämring av kroppsstrukturen eller en kroppsfunktion
   • Leder till fosternöd, fosterdöd eller en medfödd abnormitet eller fosterskada 6.1.3 Skadlig effekt på enheten

   En ogynnsam enhetseffekt (även kallad en enhetsrelaterad biverkning) är en biverkning med en rimlig möjlighet att enheten orsakade eller bidrog till händelsen. Under denna kliniska undersökning bör en händelse anses relaterad till produkten när den är resultatet av:

   • Enhetskomponenterna (t.ex. ledning, förlängning, IPG)
   • Implantatproceduren
   • Terapin/stimuleringen 6.1.4 Allvarlig biverkning av enheten En ogynnsam medicinsk händelse som inträffar hos en patient, är relaterad till undersökningsapparaten, proceduren eller terapin och är allvarlig, men är inte oväntad, är en allvarlig biverkning av enheten (SADE). Oönskade medicinska händelser som är förutsedda, det vill säga är föga överraskande, identifieras i utredarens broschyr eller protokoll och formulär för informerat samtycke.

   Förväntade biverkningar relaterade till enheten, proceduren eller behandlingen listas i avsnitt 7, Risk/nytta.

   6.1.5 Oväntad allvarlig biverkning av enheten En oförutsedd medicinsk händelse som inträffar hos en patient, som är relaterad till undersökningsapparaten, enhetens procedur eller terapi, är allvarlig och är oväntad klassificeras som en oväntad allvarlig biverkning av enheten (USADE).

   Förväntade biverkningar relaterade till enheten, proceduren eller behandlingen listas i avsnitt 7, Risk/nytta.

   6.1.6 Allvarlighet

   Utredaren kommer att använda följande definitioner för att bedöma svårighetsgraden av varje biverkning:

   • Mild: Medvetenhet om ett tecken eller symtom som inte stör patientens vanliga aktivitet eller är övergående, försvinner utan behandling och inga följdsjukdomar
   • Måttlig: stör patientens vanliga aktivitet eller kräver symtomatisk behandling
   • Allvarliga: Symtom som orsakar allvarliga obehag med betydande inverkan av försökspersonens vanliga aktivitet och kräver behandling. 6.2 Rapportering Utredaren kommer att bedöma försökspersonen för biverkningar och fånga den nödvändiga biverkningsinformationen i försökspersonens journaler eller ett lämpligt studieformulär. Biverkningar kan baseras på ämnesrapport. Försökspersoner ska instrueras att kontakta sin läkare i nödfall, enligt beskrivningen i det informerade samtycket.

   Alla AE kommer att följas tills händelsen är löst (med eller utan följdsjukdomar). Om en händelse pågår vid tidpunkten för studiens slutförande av avslutningen, kommer försökspersonen att följas tills beslut eller utredare fastställer att försökspersonens tillstånd är stabilt.

   Utredaren är ansvarig för att rapportera information om specifika AE (t.ex. SAE och UADE) till lämplig EG enligt lokala bestämmelser. Utredaren kommer också att rapportera eventuella UADE och lämpliga enhetsrelaterade biverkningar till Nevro.

7. Risk/nytta 7.1 Potentiella risker En riskanalys slutfördes av Nevro Corporation i enlighet med ISO 14971 - Tillämpning av riskhantering för medicinska anordningar. Denna analys visade att Senza-systemet uppvisar en säkerhetsprofil som motsvarar de kommersiellt tillgängliga stimulatorerna.

   I ett försök att rapportera alla potentiella risker för denna studie beskrivs alla biverkningar som tillskrivs enheten, proceduren eller stimuleringsterapin som rapporterats i en genomgång av viktig SCS-litteratur (Cameron 2004; Kumar et al. 2007) i detta avsnitt. Tabell 2 listar de biverkningar som rapporterades i dessa artiklar i ordning efter frekvens som rapporterades i Cameron-artikeln. Dessa är förutsebara risker som presenteras i det informerade samtycket och är typiska för kommersiella SCS-system.

   Andra biverkningar som potentiellt kan inträffa, men som inte rapporterades i Cameron- och Kumar-artiklarna, inkluderar: ökad intensitet, varaktighet eller frekvens eller rygg- och/eller bensmärta, obekväm stimulering av vävnad runt ledningarna inklusive hud och muskler, utveckling av smärtsymtom på en ny plats, trombos, nervskada, anfall och död.

   Eftersom det primära effektmåttet i denna studie är smärta, behöver huvudvärksmärta inte rapporteras som en biverkning om den inte uppfyller definitionen av en allvarlig biverkning. Utredarna kan dock, efter eget gottfinnande, rapportera alla smärtrelaterade biverkningar.

   Tabell 2: Risker förknippade med ryggmärgsstimulering Cameron 2004 Kumar 2007 n = 2107-2972

   % n = 84

   % Blymigrering 13,2 9,5 Blybrott 9,1 2,4b Infektion 3,4 8,3a Hårdvarufel 2,9 nr Oönskad stimulering 2,4 1,2c Batterifel 1,6 nr Övrigt 1,4 nr Smärta över implantat 0,9 6,0 Lös anslutning 0,4 0,4 ​​0,4 ​​Leak 0,4 Leak 0,4 Leak 1 . nr Allergisk reaktion 0,1 nr Förlamning 0,03 nr Neurostimulator fickvätskeuppsamling/serom 0,0 4,8 Intermittent stimulering 0,0 nr Epidural blödning 0,0 nr Förlust av terapeutisk effekt, förlust av parestesi, eller obehaglig parestesi nr 7,1 Teknik nr 2,41 Teknik nr 7,1 Teknik nr. rapporterad. a rapporterad som "infektion och sårnedbrytning" b rapporterad som "elektrodeförlängningsfraktur/vridna kontakter" c rapporterad som "anteriort placerad elektrod orsakade stötar" d rapporteras som "dural tear" e-kåpan som inte var installerad på IPG när endast en elektrod implanterades ( 1), ledningsavskärning under implantation (1)

   7.2 Möjliga fördelar Senza-systemet har erhållit CE-märkt godkännande för användning vid behandling av kronisk svårbehandlad smärta. Riskerna och begränsningsmekanismerna identifierades och riskfaktorer beräknades för var och en av de identifierade farorna och befanns vara inom acceptanskriteriet. Resultaten av riskanalysen drog slutsatsen att fördelen med att ge smärtlindring för försökspersoner som lider av kronisk svårbehandlad smärta uppväger de återstående riskerna som kan utgöra av användningen av denna enhet.

   Den önskade fördelen är förbättringen av statusen för patientens refraktära smärta. Det finns dock ingen garanti för att detta kommer att hända. Resultat från tidigare och pågående kliniska studier visar att Senza-systemet erbjuder en möjlighet till förbättrad smärtlindring i denna kroniska svårbehandlade smärtpopulation. Genom att delta i denna studie kommer den insamlade informationen att öka förståelsen för behandlingsalternativ för patienter med kronisk migrän. Denna kunskap kan främja medicinsk vetenskap och kan gynna andra patienter med kronisk smärta och potentiellt samhället i stort.

8. Genomförande av studier

   8.1 Statement of Study Compliance Studien kommer att utföras i enlighet med ISO 14155-2011, Good Clinical Practice (GCP) riktlinjer, rekommendationer som vägleder läkare i biomedicinsk forskning som involverar människor antagna av den 18:e World Medical Assembly, Helsingfors, Finland (1964 och senare revideringar) ). Utredaren bör, i enlighet med lokala föreskrifter, meddela EC skriftligen efter avslutad, avslutande eller avbrytande av studien på platsen. Om studien avbryts på grund av säkerhetsproblem kommer utredaren omedelbart att meddela EC.

   8.2 Utredarens ansvar Utredaren är ansvarig för att se till att utredningen genomförs i enlighet med studieprotokollet och tillämpliga ISO EN 14155-2011, dataskyddsföreskrifter och alla andra tillämpliga krav från etikkommittén.

   Utredaren(erna) ska ansvara för det dagliga genomförandet av undersökningen samt för säkerheten och välbefinnandet för de mänskliga patienter som är involverade i den kliniska undersökningen.

   Det är utredarens ansvar att erhålla godkännande av studieprotokollet från EC och att hålla EC informerat om alla allvarliga biverkningar, oförutsedda biverkningar av utrustningen och ändringar av protokollet. All korrespondens med EG bör arkiveras av utredaren.

   8.3 Kvalitetskontroll och kvalitetssäkring Alla dokument och data ska produceras och underhållas på ett sådant sätt att kontroll av dokument och data säkerställs för att skydda patientens integritet så långt det är rimligt praktiskt möjligt. Representanter för tillämpliga tillsynsmyndigheter har rätt att inspektera studiedokumenten (t.ex. studieprotokoll, CRF och originalstudierelevanta journaler/filer) efter behov. Alla försök kommer att göras för att bevara patientens konfidentialitet.

   8.4 Etik Utredaren är en läkare vars första ansvar är att ta hand om patienten. Skulle individuell vård strida mot studiekrav, är det underförstått att vården av patienten står i främsta rummet. I alla avseenden ska denna studie genomföras i enlighet med "Helsingforsdeklarationen: Rekommendationer som vägleder läkare i biomedicinsk forskning som involverar människor".

   Utredarna ska alltid följa denna bekräftande studieplan, följa alla krav på god klinisk praxis som ställs av gällande nationell lagstiftning och eventuella EG-förordningar.

   8.5 Avslutande eller avbrytande av undersökningen Studien kan avslutas när alla krav i protokollet har uppfyllts. Patienter kommer att anses ha fullgjort alla studiekrav efter avslutat 6 månaders besök.

   Utredarna eller EC kan när som helst avbryta eller avsluta studien i förtid. Om studien avbryts eller avslutas i förtid kommer alla för närvarande inskrivna patienter att dras ur studien. Om det finns en pågående händelse relaterad till enheten eller behandlingen, kommer patienten att följas tills den biverkningen har lösts eller fastställts att patientens tillstånd är stabilt.

9. Datahantering och journalföring

Alla dokument kommer att underhållas av utredaren. Uppgifterna kommer att samlas in med hjälp av lämpliga frågeformulär och kommer att säkras av utredaren. Utredaren kommer att vara skyldig att föra studieregister enligt lokala bestämmelser.

Bilaga A - Utredarnas ansvar

Utredaren är ansvarig för att säkerställa att denna kliniska studie genomförs i enlighet med alla villkor i HREC-godkännandet och tillämpliga bestämmelser. Utredaren ansvarar för att se till att informerat samtycke erhålls från alla försökspersoner före eventuella diagnostiska tester eller behandlingar som ligger utanför standardbehandlingen som skulle följas om denna patient inte övervägdes att delta i denna kliniska studie.

Försökspersoner kommer att informeras om att de är fria att vägra att delta i denna kliniska studie utan att förlora förmåner som de annars har rätt till, och att om de väljer att delta kan de när som helst dra sig ur utan att det påverkar framtida vård. Det informerade samtycket som godkänts av HREC måste undertecknas innan studiedeltagandet. Det ursprungliga undertecknade informerade samtycket för varje ämne måste behållas av sponsorutredaren.

Andra specifika ansvarsområden för sponsorutredaren inkluderar:

Väntar på godkännande Utredaren kan diskutera med en försöksperson deras intresse av att delta i den kliniska studien, men ska inte begära skriftligt informerat samtycke eller tillåta någon försöksperson att delta i den kliniska studien innan HREC och andra nödvändiga godkännanden erhålls.

Ämnesregister Ämnesregister inkluderar undertecknade formulär för informerat samtycke, kopior av alla ifyllda fallrapportformulär och stöddokument (laboratorierapporter, rapporter om diagnostiska tester, medicinska journaler, etc.) och register över exponering av varje individ för enheten. Informerat samtycke måste följa EN/ISO 14155-2011.

Dokumentation av användningen av enheten utan informerat samtycke Utredaren måste dokumentera användningen av enheten utan informerat samtycke. Utredaren är ansvarig för att rapportera användningen av enheten utan föregående informerat samtycke enligt tillämpliga bestämmelser.

Oväntade skadliga effekter av utrustningen Utredaren är ansvarig för att föra register över alla rapporter och information som hänför sig till oförutsedda skadliga effekter av utrustningen.

Information om etikkommittén Utredaren ansvarar för att upprätthålla all information som hänför sig till EG-granskning och godkännande av denna kliniska studie, inklusive en kopia av EG-brevet som godkänner den kliniska studien, en blank blankett för informerat samtycke som godkänts av EC och att EC godkänt protokollet.