Un ensayo clínico de viabilidad para evaluar la estimulación de la médula espinal de alta frecuencia para el tratamiento de pacientes con migraña crónica (rCM HF-SCS)

1. Introducción 1.1 Antecedentes La migraña es un trastorno de dolor de cabeza incapacitante común. Los pacientes con migraña crónica (CM) experimentan dolor de cabeza un mínimo de 15 días al mes. La CM está asociada con una discapacidad significativa y una calidad de vida reducida.

   Desde finales de la década de 1990, ha habido un progreso considerable en las técnicas de neuroestimulación para tratar pacientes con síndromes de dolor de cabeza crónico intratables médicamente, mediante la aplicación de estimulación nerviosa periférica a los pacientes. De hecho, está bien demostrado que una estimulación no dolorosa de los nervios periféricos puede provocar efectos analgésicos, y que la estimulación del nervio occipital (ONS), mediante la activación retrógrada del complejo trigémino-cervical, puede proporcionar un alivio eficaz del dolor en pacientes con trastornos de dolor de cabeza, incluida la migraña. . Recientemente, se probó la estimulación de la médula espinal (SCS) cervical alta para el tratamiento de la cefalea en racimos crónica, lo que destaca un beneficio potencial de la SCS sobre la ONS: la SCS ejerce un efecto inmediato y casi máximo, lo que permite una fase de prueba antes de la implantación del pulso. generador con la posibilidad de retirar el electrodo en caso de alivio insuficiente del dolor.

   Tanto SCS como ONS producen parestesia, una sensación de hormigueo desagradable para los pacientes En estudios prospectivos recientes, una nueva modalidad de SCS, SCS de alta frecuencia (HF), ha demostrado ser eficaz y segura en una población con dolor crónico, la cirugía de espalda fallida Población con síndrome (FBSS) . La SCS de alta frecuencia se diferencia de la SCS convencional en varios aspectos, que presentan ventajas significativas tanto para los pacientes como para los profesionales de la salud: 1) ausencia de parestesia (hormigueo) que conduce a una mayor comodidad del paciente y aceptación de la terapia, 2) tiempo de procedimiento más corto como no se necesita mapeo de parestesia, y 3) mayor eficacia en comparación con SCS convencional, demostrada en la población de FBSS. Además, HF SCS tiene un perfil de seguridad similar al SCS convencional.

   Por lo tanto, HF-SCS puede combinar la ventaja de la terapia sin parestesia (y, por lo tanto, una mayor tolerabilidad de la terapia por parte del paciente) con la posibilidad de probar la terapia durante una fase de prueba antes de la implantación de un generador de pulso permanente.

2. Objetivo, resultados y diseño del estudio 2.1 Objetivo El objetivo de este estudio es investigar la seguridad, eficacia y tolerabilidad de la estimulación de la médula espinal (SCS) de alta frecuencia (HF) para el tratamiento de pacientes con migraña crónica.

   2.2 Resultados

   • Cambio de frecuencia en los días de dolor de cabeza desde el inicio;
   • Cambio de frecuencia en días de migraña desde el inicio;
   • Cambio en la frecuencia de días de dolor de cabeza moderado/severo desde el inicio;
   • Cambio en la puntuación de la escala analógica visual (VAS) del dolor de cabeza desde el inicio;
   • Cambio en la puntuación HIT-6 desde el inicio;
   • Cambio en la puntuación de la evaluación de discapacidad por migraña (MIDAS) desde el inicio;
   • Cambio en la frecuencia de ingesta de triptanos desde el inicio;
   • Impresión Global del Cambio del Paciente (PGIC);
   • Cambio en la calidad de vida desde el inicio;
   • Cambio en el número de trastornos del sueño por noche desde el inicio;
   • Incidencia de eventos adversos relacionados con el dispositivo.

   2.3 Tamaño objetivo Este estudio de factibilidad inscribirá un mínimo de 10 sujetos y un máximo de 20 sujetos.

   Cada sujeto se someterá a una fase de prueba de la terapia. Si el ensayo tiene éxito, se realizará un seguimiento de los sujetos durante 6 meses, con visitas regulares de seguimiento a la clínica.

   Se espera que la primera asignatura esté matriculada en junio de 2012. Se espera que el último sujeto complete el período de seguimiento del estudio en enero de 2013.

   2.4 Dispositivos utilizados

   El sistema Senza™, fabricado por Nevro (Menlo Park, EE. UU.), recibió la marca CE en 2010 para su uso como ayuda en el tratamiento del dolor crónico intratable de la parte inferior del tronco o las extremidades. El sistema Senza es similar a otros sistemas SCS disponibles en diseño y función. Sin embargo, los algoritmos de forma de onda patentados de Nevro pueden eliminar los efectos secundarios no deseados, mejorar la experiencia del sujeto y, potencialmente, proporcionar un mejor alivio del dolor.

   Al igual que los sistemas comerciales, el sistema Senza incluye cables, anclas, extensiones, estimulador de prueba, generador de impulsos implantable (IPG), cargador, control remoto del paciente y programador médico. Los componentes adicionales incluyen herramientas quirúrgicas, cables y varios otros accesorios para usar en la colocación de los cables y el GII.

3. Selección y Retiro de Sujetos

   Este estudio reclutará sujetos con cefalea crónica según la Clasificación Internacional de Trastornos por Cefalea (2ª edición) .

   3.1 Criterios de inclusión/exclusión

   Para participar en el estudio, el sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios:

   Incluya un sujeto que tenga (es):

   • Un adulto de entre 18 y 65 años.
   • Capaz de proporcionar consentimiento informado
   • Un diagnóstico de migraña crónica (>15 o más días-cefalea por período de 4 semanas durante más de 3 meses, definiéndose un día-cefalea como un día con un ataque que dura un mínimo de 4 horas) refractario al tratamiento médico convencional (ha falló al menos 2 medicamentos preventivos y 2 abortivos) según las directrices ICHD-II.
   • En terapia farmacológica de migraña preventiva óptima y estable para el dolor de cabeza durante al menos 2 meses
   • Tratamiento fallido con onabotulinumtoxina A durante 12 meses
   • Capaz de cumplir con los requisitos de las visitas de estudio y los cuestionarios de autoevaluación Capaz de dar su consentimiento informado y dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio

   Excluir a un sujeto que tiene (es):

   • dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos
   • Ha tenido tratamiento con onabotulinumtoxina A en los últimos 3 meses
   • Un dispositivo médico activo ya implantado
   • Una contraindicación para la colocación cervical del cable SCS
   • Una esperanza de vida de menos de 1 año.
   • Una mujer en edad fértil que está embarazada/lactando o que no usa un método anticonceptivo adecuado
   • Puntaje del Inventario de Depresión de Beck de >24
   • Evidencia de un trastorno psicológico/psiquiátrico disruptivo activo u otra condición conocida lo suficientemente significativa como para afectar la percepción del dolor (p. fibromialgia), cumplimiento de la intervención y/o capacidad para evaluar el resultado del tratamiento según lo determine el investigador
   • Adicción a cualquiera de los siguientes: drogas ilícitas, alcohol (5 o más tragos/día) y/o medicamentos
   • Diátesis hemorrágica como coagulopatía o trombocitopenia
   • Inmunocomprometidos y en riesgo de infección
   • Diabético que no está bajo control según lo determinado por el investigador
   • Cuestión no resuelta de ganancia secundaria
   • Incapacidad para gestionar las demandas técnicas del equipo SCS
   • Participa actualmente en un ensayo clínico aleatorizado con un brazo de tratamiento activo o planea inscribirse en otro ensayo clínico 3.2 Retiro temprano del sujeto

   Un sujeto puede ser retirado antes del estudio por las siguientes razones:

   • Acontecimiento adverso
   • Incumplimiento
   • A criterio del Investigador
   • Retiro del consentimiento del sujeto
   • El investigador o el comité de ética (EC) detiene el estudio. 3.3 Explantación del dispositivo A discreción del investigador o del sujeto, el GII y/o los cables pueden ser explantados de un sujeto. Si la explantación es el resultado de un efecto adverso imprevisto del dispositivo (UADE) o una falla del dispositivo, el investigador enviará los dispositivos y accesorios explantados (es decir, el control remoto) a Nevro para su análisis.

   Si el sujeto experimenta un evento adverso relacionado con el explante, se le dará seguimiento hasta la resolución de ese evento adverso o la determinación de que la condición del sujeto es estable. Los Investigadores o el EC pueden suspender o terminar el estudio anticipadamente en cualquier momento. Si el estudio se suspende o finaliza prematuramente, todos los sujetos actualmente inscritos serán retirados del estudio.

4. Tratamiento de los sujetos/procedimientos del estudio 4.1 Selección/inscripción El investigador identificará a los posibles candidatos del estudio que probablemente cumplan con los criterios de inclusión y exclusión del estudio y analizará la participación en el estudio. Si el sujeto está de acuerdo, el investigador y el personal de investigación se reunirán con el sujeto para revisar los detalles del estudio. El sujeto tendrá la oportunidad de leer el consentimiento informado y hacer cualquier pregunta. Este estudio es totalmente voluntario. El consentimiento del sujeto se obtendrá de conformidad con las directrices de Buenas Prácticas Clínicas y la normativa italiana.

   Si el sujeto acepta participar en el ensayo, firmará el formulario de consentimiento. Una vez que el sujeto da su consentimiento informado, se considera que está inscrito en el estudio.

   Se le pedirá al sujeto que asista a la clínica para completar una serie de cuestionarios para recopilar información sobre su condición y el nivel actual de dolor, discapacidad y métricas de estilo de vida afectado.

   Los sujetos inscritos se someterán a un ensayo HF-SCS de 2 semanas. 4.2 Fase de prueba Durante el implante de prueba, los 2 cables se colocarán para cubrir los niveles cervicales C2-C3.

   Durante las siguientes 2 semanas, el investigador optimizará la administración de la terapia identificando los ajustes de estimulación que proporcionan el máximo alivio del dolor de cabeza.

   Durante este período, el paciente completará diariamente un diario de dolor de cabeza para registrar la frecuencia, intensidad y duración del dolor de cabeza.

   Se le pedirá al sujeto que asista a la clínica al final del período de prueba. Junto con su médico, el sujeto analizará su experiencia durante las últimas 2 semanas (satisfacción con la terapia) y decidirá si continúa o no con un GII Nevro Senza™. Si el sujeto decide no seguir adelante, el médico le dará opciones de tratamiento alternativas y no se requerirán más procedimientos de estudio de seguimiento.

   Durante la fase de prueba, y hasta la visita de seguimiento de 3 meses, el médico intentará mantener la medicación para el dolor de cabeza lo más estable posible, para evitar factores de confusión al investigar la eficacia de la terapia Implante permanente El GII Nevro Senza™ ser implantado en el área de las nalgas o el abdomen como se describe en el Manual del médico. Se pueden usar mediciones de fluoroscopia e impedancia durante el procedimiento para confirmar la colocación y ubicación del cable.

   De acuerdo con la práctica clínica estándar del investigador, el sujeto recibirá antibióticos profilácticos como prevención para las infecciones de la flora cutánea (bacterias). Los sujetos seguirán el protocolo del investigador para la terapia anticoagulante y otros medicamentos.

   Antes del alta hospitalaria, el GII se programará con los ajustes óptimos identificados durante la fase de prueba. El Manual del paciente se revisará con el sujeto y se le entregará una copia para referencia futura. 4.3 Visitas de seguimiento A los sujetos a los que se les implantó un GII se les pedirá que asistan a visitas en la clínica a los 3 y 6 meses posteriores a la implantación del GII.

   Durante estas visitas, los sujetos se someterán a una evaluación clínica y se recopilarán los siguientes datos en los Formularios de informe de casos (CRF):

   • uso de medicamentos
   • Prueba de impacto de dolor de cabeza (HIT)-6 cuestionario
   • Cuestionario de evaluación de discapacidad por migraña (MIDAS)
   • Cuestionario de calidad de vida
   • Escala de Impresión Global del Cambio del Paciente (PGIC)
   • Alteraciones del sueño del paciente

   Se revisará el diario de cefaleas del paciente y se proporcionará uno nuevo para el próximo período de seguimiento.

   Durante estas visitas, se documentarán todos los eventos adversos. Hasta la visita de seguimiento de 3 meses, el médico intentará mantener la medicación para el dolor de cabeza lo más estable posible, para evitar factores de confusión al investigar la eficacia de la terapia.

   Al final del período de 6 meses, se completará el estudio y se continuará con el seguimiento de los sujetos según la práctica estándar del centro.

   4.4 Visitas provisionales/no programadas Los sujetos pueden ser vistos en la clínica para visitas provisionales/no programadas en cualquier momento durante el estudio. Las posibles razones para una visita provisional/no programada incluyen la necesidad de modificar la programación del dispositivo para ajustar el alivio del dolor o por un evento adverso. Dichas visitas se documentarán en los CRF.

5. Medidas y análisis de datos Se recopilarán y analizarán datos tanto cualitativos como cuantitativos. Tabla 1: Recopilación de datos por visita

   CRF Inscripción Implante de prueba Fin de prueba Implante de GII Mes 3 Mes 6 Inscripción x Historial médico x Uso de medicación x x x x Cuestionarios (HIT-6, MIDAS, QoL, PGIC) x x x x Detalles del implante x x Diario del paciente x x x x x Evento adverso x x x x x

   Las medidas descriptivas generales incluirán conteos y porcentajes para medidas categóricas y la media, desviación estándar, mediana y valores mínimos y máximos para datos continuos.

   Se realizarán comparaciones no paramétricas de cortes transversales de 2 colas y por pares. Se utilizará una regresión lineal y no lineal simple para calcular los valores predictores a partir de los datos de nivel vertebral recopilados. La significación se establecerá en el nivel 0,05.

   Se pueden realizar análisis adicionales.

6. Eventos adversos 6.1 Definiciones Las definiciones presentadas en esta sección permiten una comprensión clara de los requisitos de recopilación y notificación de datos de eventos adversos.

   6.1.1 Evento adverso Un evento adverso (EA) se define como cualquier evento clínico indeseable en un sujeto que aparece o empeora en el estudio clínico (en comparación con la salud inicial del sujeto) y es cualquier evento médico adverso definido como una enfermedad o lesión no deseada o un evento adverso signos clínicos (incluidos los hallazgos anormales de laboratorio) en un sujeto, esté o no relacionado con el dispositivo médico en investigación o comercial. Esta definición incluye eventos relacionados con los dispositivos médicos del estudio y eventos relacionados con los procedimientos del estudio. Un AA también es cualquier evento relacionado con cualquier condición médica subyacente, presente al inicio del estudio, que aumenta en gravedad en una cantidad clínicamente significativa durante el estudio según lo determine el investigador.

   Los eventos adversos se resumirán por tipo, gravedad, tratamiento/intervención proporcionada, relación con el dispositivo/procedimiento y resolución.

   Como la principal medida de eficacia en este estudio es el dolor, no es necesario informar el dolor de espalda y piernas como evento adverso a menos que cumpla con la definición de evento adverso grave. Sin embargo, los investigadores pueden, a su discreción, informar cualquier evento adverso relacionado con el dolor durante el estudio.

   Las condiciones preexistentes no se informarán como un evento adverso a menos que haya un aumento sustancial en la gravedad o frecuencia del problema que no se haya atribuido a la historia natural.

   6.1.2 Eventos adversos graves

   Un evento adverso grave es un evento adverso que:

   • lleva a la muerte
   • Conduce a un grave deterioro de la salud del sujeto que:
   • Resulta en una enfermedad o lesión potencialmente mortal
   • Resulta en un deterioro permanente de una estructura corporal o una función corporal.
   • Requiere hospitalización del sujeto o prolongación de la hospitalización existente
   • Resulta en una intervención médica o quirúrgica para prevenir el deterioro permanente de la estructura corporal o una función corporal
   • Conduce a sufrimiento fetal, muerte fetal o una anomalía congénita o defecto de nacimiento 6.1.3 Efecto adverso del dispositivo

   Un efecto adverso del dispositivo (también llamado evento adverso relacionado con el dispositivo) es un evento adverso con una posibilidad razonable de que el dispositivo haya causado o contribuido al evento. Durante esta investigación clínica se debe considerar un evento relacionado con el dispositivo cuando es el resultado de:

   • Los componentes del dispositivo (p. ej., cable, extensión, GII)
   • El procedimiento de implante
   • La terapia/estimulación 6.1.4 Efecto adverso grave del dispositivo Un acontecimiento médico adverso que ocurre en un sujeto, está relacionado con el dispositivo, el procedimiento o la terapia en investigación y es grave, pero no imprevisto, es un efecto adverso grave del dispositivo (SADE). Los sucesos médicos adversos que se anticipan, es decir, no sorprenden, se identifican en el folleto o protocolo del investigador y en el formulario de consentimiento informado.

   Los eventos adversos anticipados relacionados con el dispositivo, el procedimiento o la terapia se enumeran en la sección 7, Riesgo/beneficio.

   6.1.5 Efecto adverso grave imprevisto del dispositivo Un evento médico adverso que ocurre en un sujeto, está relacionado con el dispositivo de investigación, el procedimiento del dispositivo o la terapia, es grave y no anticipado se clasifica como un efecto adverso grave imprevisto del dispositivo (USADE).

   Los eventos adversos anticipados relacionados con el dispositivo, el procedimiento o la terapia se enumeran en la Sección 7, Riesgo/Beneficio.

   6.1.6 Gravedad

   El investigador utilizará las siguientes definiciones para calificar la gravedad de cada evento adverso:

   • Leve: Conciencia de un signo o síntoma que no interfiere con la actividad habitual del sujeto o es transitorio, resuelto sin tratamiento y sin secuelas
   • Moderado: Interfiere con la actividad habitual del sujeto o requiere tratamiento sintomático
   • Grave: Síntoma(s) que causa(n) malestar(es) severo(s) con un impacto significativo en la actividad habitual del sujeto y requiere tratamiento 6.2 Informes El investigador evaluará al sujeto en busca de eventos adversos y capturará la información requerida sobre eventos adversos en los registros del sujeto o en un formulario de estudio apropiado. Los eventos adversos pueden basarse en el informe del sujeto. Se debe indicar a los sujetos que se comuniquen con su médico en caso de emergencia, como se describe en el consentimiento informado.

   Se seguirán todos los EA hasta que se resuelva el evento (con o sin secuelas). Si un evento está en curso en el momento en que finaliza el estudio de tiempo, se seguirá al sujeto hasta la resolución o la determinación del investigador de que la condición del sujeto es estable.

   El Investigador es responsable de reportar información sobre EA específicos (p. SAE y UADE) a la CE correspondiente según lo requieran las reglamentaciones locales. El Investigador también informará a Nevro sobre cualquier UADE y AE relacionado con el dispositivo adecuado.

7. Riesgo/beneficio 7.1 Riesgos potenciales Nevro Corporation completó un análisis de riesgos de acuerdo con ISO 14971 - Aplicación de gestión de riesgos para dispositivos médicos. Este análisis mostró que el Sistema Senza exhibe un perfil de seguridad equivalente a los estimuladores disponibles comercialmente.

   En un esfuerzo por informar todos los riesgos potenciales de este estudio, en esta sección se describen todos los eventos adversos atribuidos al dispositivo, procedimiento o terapia de estimulación informados en una revisión de la literatura clave sobre SCS (Cameron 2004; Kumar et al. 2007). La Tabla 2 enumera los eventos adversos que se informaron en estos artículos en orden de frecuencia informados en el artículo de Cameron. Estos son riesgos previsibles que se presentan en el consentimiento informado y son propios de los sistemas SCS comerciales.

   Otros eventos adversos que pueden ocurrir potencialmente, pero que no se informaron en los artículos de Cameron y Kumar, incluyen: mayor intensidad, duración o frecuencia o dolor de espalda y/o piernas, estimulación incómoda del tejido alrededor de los cables, incluidos la piel y los músculos, desarrollo de síntomas de dolor en una nueva ubicación, trombosis, lesión nerviosa, convulsiones y muerte.

   Dado que la principal medida de eficacia en este estudio es el dolor, no es necesario informar el dolor de cabeza como un evento adverso a menos que cumpla con la definición de un evento adverso grave. Sin embargo, los investigadores pueden, a su discreción, informar cualquier evento adverso relacionado con el dolor.

   Tabla 2: Riesgos asociados con la estimulación de la médula espinal Cameron 2004 Kumar 2007 n = 2107-2972

   % n = 84

   % de migración del cable 13,2 9,5 Rotura del cable 9,1 2,4b Infección 3,4 8,3a Mal funcionamiento del hardware 2,9 nr Estimulación no deseada 2,4 1,2c Fallo de la batería 1,6 nr Otros 1,4 nr Dolor sobre el implante 0,9 6,0 Conexión floja 0,4 1,2 Fuga de LCR 0,3 1,2d Hematoma 0,3 nr Erosión de la piel 0,2 nr Reacción alérgica 0,1 nr Parálisis 0,03 nr Recolección de líquido de bolsillo del neuroestimulador/seroma 0,0 4,8 Estimulación intermitente 0,0 nr Hemorragia epidural 0,0 nr Pérdida del efecto terapéutico, pérdida de parestesia o parestesia desagradable nr 7,1 Técnica nr 2.4 Migración de GII nr 1,2 Abreviaturas: nr, not informado. a notificado como "infección y ruptura de la herida" b notificado como "fractura de la extensión del cable/contactos torcidos" c notificado como "golpes causados ​​por electrodo colocado anteriormente" d notificado como "desgarro de la duramadre" e capuchón no instalado en el GII cuando solo se implantó un cable ( 1), corte de plomo durante el implante (1)

   7.2 Posibles beneficios El sistema Senza ha recibido la aprobación de la marca CE para su uso en el tratamiento del dolor crónico intratable. Se identificaron los peligros y los mecanismos de mitigación y se calcularon los factores de riesgo para cada uno de los peligros identificados y se encontró que estaban dentro del criterio de aceptación. Los resultados del análisis de riesgo concluyeron que el beneficio de proporcionar alivio del dolor para sujetos que sufren de dolor crónico intratable supera los riesgos residuales que puede presentar el uso de este dispositivo.

   El beneficio deseado es la mejora en el estado del dolor refractario del paciente. Sin embargo, no hay garantía de que esto suceda. Los resultados de estudios clínicos anteriores y en curso muestran que el sistema Senza ofrece una oportunidad para mejorar el alivio del dolor en esta población con dolor crónico intratable. Por lo tanto, al participar en este estudio, la información recopilada se sumará a la comprensión de las opciones de tratamiento para pacientes con migraña crónica. Este conocimiento puede hacer avanzar la ciencia médica y puede beneficiar a otros pacientes con dolor crónico y potencialmente a la sociedad en general.

8. Conducta de estudio

   8.1 Declaración de cumplimiento del estudio El estudio se realizará de acuerdo con las directrices de buenas prácticas clínicas (GCP) ISO 14155-2011, recomendaciones que guían a los médicos en la investigación biomédica con seres humanos adoptadas por la 18.ª Asamblea Médica Mundial, Helsinki, Finlandia (1964 y revisiones posteriores). ). El investigador, según lo exigen las reglamentaciones locales, debe notificar al EC por escrito después de la finalización, terminación o interrupción del estudio en el sitio. Si el estudio se interrumpe debido a problemas de seguridad, el investigador notificará al EC de inmediato.

   8.2 Responsabilidades del investigador El investigador es responsable de garantizar que la investigación se lleve a cabo de acuerdo con el protocolo del estudio y las normas de protección de datos ISO EN 14155-2011 aplicables y cualquier otro requisito aplicable del Comité de Ética.

   Los investigadores serán responsables de la realización diaria de la investigación, así como de la seguridad y el bienestar de los pacientes humanos involucrados en la investigación clínica.

   Es responsabilidad del investigador obtener la aprobación del protocolo del estudio por parte del CE y mantener informado al CE sobre cualquier evento adverso grave, efectos adversos imprevistos del dispositivo y enmiendas al protocolo. Toda la correspondencia con el EC debe ser archivada por el Investigador.

   8.3 Control de calidad y garantía de calidad Todos los documentos y datos se producirán y mantendrán de tal manera que se asegure el control de los documentos y datos para proteger la privacidad del paciente en la medida de lo razonablemente posible. Los representantes de las autoridades reguladoras correspondientes pueden inspeccionar los documentos del estudio (p. ej., el protocolo del estudio, los CRF y los registros/archivos médicos originales relevantes para el estudio) según sea necesario. Se harán todos los intentos para preservar la confidencialidad del paciente.

   8.4 Ética El Investigador es un médico cuya primera responsabilidad es el cuidado del paciente. Si el cuidado individual entra en conflicto con los requisitos del estudio, se entiende que el cuidado del paciente es lo más importante. En todos los aspectos, este estudio se llevará a cabo de conformidad con la "Declaración de Helsinki: recomendaciones que guían a los médicos en la investigación biomédica con seres humanos".

   En todo momento, los Investigadores deben seguir este plan de estudio confirmatorio, cumplir con todos los requisitos de Buenas Prácticas Clínicas establecidos por la legislación nacional vigente y cualquier reglamento de la CE.

   8.5 Terminación o Suspensión de la Investigación El estudio podrá darse por terminado cuando se hayan cumplido todos los requisitos del protocolo. Se considerará que los pacientes han completado todos los requisitos del estudio después de completar la visita de 6 meses.

   Los Investigadores o el EC pueden suspender o terminar el estudio anticipadamente en cualquier momento. Si el estudio se suspende o finaliza prematuramente, todos los pacientes actualmente inscritos serán retirados del estudio. Si hay un evento en curso relacionado con el dispositivo o la terapia, se hará un seguimiento del paciente hasta la resolución de ese evento adverso o la determinación de que la condición del sujeto es estable.

9. Manejo de datos y mantenimiento de registros

Todos los documentos serán conservados por el Investigador. Los datos se recopilarán utilizando cuestionarios apropiados y serán protegidos por el Investigador. El Investigador deberá mantener los registros del estudio según lo dictan las reglamentaciones locales.

Apéndice A - Responsabilidades de los investigadores

El investigador es responsable de garantizar que este estudio clínico se realice de acuerdo con todas las condiciones de la aprobación de HREC y las reglamentaciones aplicables. El investigador es responsable de garantizar que se obtenga el consentimiento informado de todos los sujetos antes de cualquier prueba de diagnóstico o tratamiento que esté fuera del curso de tratamiento estándar que se seguiría si este sujeto no fuera considerado para la inscripción en este estudio clínico.

Se informará a los sujetos que son libres de negarse a participar en este estudio clínico sin pérdida de los beneficios a los que tienen derecho, y que si eligen participar, pueden retirarse en cualquier momento sin perjuicio de la atención futura. El consentimiento informado aprobado por el HREC debe firmarse antes de la participación en el estudio. El investigador patrocinador debe conservar el consentimiento informado original firmado para cada sujeto.

Otras responsabilidades específicas del investigador patrocinador incluyen:

En espera de aprobación El investigador puede discutir con un sujeto su interés en participar en el estudio clínico, pero no solicitará el consentimiento informado por escrito ni permitirá que ningún sujeto participe en el estudio clínico antes de que se reciban las aprobaciones de HREC y otras necesarias.

Registros de sujetos Los registros de sujetos incluyen formularios de consentimiento informado firmados, copias de todos los formularios de informes de casos completados y documentos de respaldo (informes de laboratorio, informes de pruebas de diagnóstico, registros médicos, etc.) y registros de exposición de cada sujeto al dispositivo. El consentimiento informado debe cumplir con EN/ISO 14155-2011.

Documentación del uso del dispositivo sin consentimiento informado El investigador debe documentar el uso del dispositivo sin consentimiento informado. El Investigador es responsable de informar el uso del dispositivo sin el consentimiento informado previo según las reglamentaciones aplicables.

Efectos adversos imprevistos del dispositivo El investigador es responsable de mantener registros de todos los informes e información relacionada con los efectos adversos imprevistos del dispositivo.

Información del comité de ética El investigador es responsable de mantener toda la información relacionada con la revisión y aprobación del CE de este estudio clínico, incluida una copia de la carta del CE que aprueba el estudio clínico, un formulario de consentimiento informado en blanco aprobado por el CE y que el CE aprobó el protocolo.