Uno studio clinico di fattibilità per valutare la stimolazione del midollo spinale ad alta frequenza per il trattamento di pazienti con emicrania cronica (rCM HF-SCS)

1. Introduzione 1.1 Contesto L'emicrania è un comune disturbo invalidante della cefalea. I pazienti con emicrania cronica (CM) soffrono di mal di testa per un minimo di 15 giorni al mese. CM è associato a disabilità significativa e ridotta qualità della vita.

   Dalla fine degli anni '90, ci sono stati notevoli progressi nelle tecniche di neurostimolazione per il trattamento di pazienti con sindromi di cefalea cronica intrattabili dal punto di vista medico, applicando la stimolazione dei nervi periferici ai pazienti. È infatti ben dimostrato che una stimolazione non dolorosa dei nervi periferici può suscitare effetti analgesici e che la stimolazione del nervo occipitale (ONS), mediante attivazione retrograda del complesso trigemino-cervicale, può fornire un efficace sollievo dal dolore nei pazienti con disturbi della cefalea, inclusa l'emicrania . Recentemente, l'alta stimolazione del midollo spinale cervicale (SCS) è stata testata per il trattamento della cefalea a grappolo cronica, evidenziando un potenziale beneficio di SCS rispetto a ONS: SCS esercita un effetto immediato e quasi massimo, che consente una fase di test prima dell'impianto del polso generatore con la possibilità di rimuovere l'elettrodo in caso di insufficiente sollievo dal dolore.

   Sia SCS che ONS producono parestesia, una spiacevole sensazione di formicolio per i pazienti In recenti studi prospettici, una nuova modalità di SCS, SCS ad alta frequenza (HF), si è dimostrata efficace e sicura in una popolazione con dolore cronico, il Failed Back Surgery Popolazione con sindrome (FBSS). La SCS ad alta frequenza differisce dalla SCS convenzionale in diversi aspetti, che presentano vantaggi significativi sia per i pazienti che per gli operatori sanitari: 1) assenza di parestesia (formicolio) che porta a un maggiore comfort del paziente e all'accettazione della terapia, 2) tempi procedurali più brevi poiché non è necessaria alcuna mappatura della parestesia e 3) maggiore efficacia rispetto alla SCS convenzionale, dimostrata nella popolazione FBSS. Inoltre, l'SCS HF ha un profilo di sicurezza simile a quello dell'SCS convenzionale.

   L'HF-SCS può quindi unire il vantaggio della terapia senza parestesie (e quindi una maggiore tollerabilità della terapia da parte del paziente) con la possibilità di testare la terapia durante una fase di prova prima dell'impianto di un generatore di impulsi permanente.

2. Obiettivo, risultati e disegno dello studio 2.1 Obiettivo L'obiettivo di questo studio è indagare la sicurezza, l'efficacia e la tollerabilità della stimolazione del midollo spinale (SCS) ad alta frequenza (HF) per il trattamento di pazienti con emicrania cronica.

   2.2 Risultati

   • Variazione della frequenza nei giorni di cefalea rispetto al basale;
   • Variazione della frequenza nei giorni di emicrania rispetto al basale;
   • Variazione della frequenza dei giorni di cefalea moderata/severa rispetto al basale;
   • Variazione del punteggio VAS (Visual Analog Scale) del dolore alla cefalea rispetto al basale;
   • Variazione del punteggio HIT-6 rispetto al basale;
   • Variazione del punteggio MIDAS (Migraine Disability Assessment) rispetto al basale;
   • Variazione della frequenza di assunzione di triptani rispetto al basale;
   • Impressione di cambiamento globale del paziente (PGIC);
   • Cambiamento della qualità della vita rispetto al basale;
   • Variazione del numero di disturbi del sonno per notte rispetto al basale;
   • Incidenza di eventi avversi correlati al dispositivo.

   2.3 Dimensione target Questo studio di fattibilità arruolerà un minimo di 10 soggetti e un massimo di 20 soggetti.

   Ogni soggetto sarà sottoposto ad una fase sperimentale della terapia. Se lo studio avrà successo, i soggetti saranno seguiti per 6 mesi, con regolari visite di follow-up in clinica.

   Si prevede che il primo soggetto sarà iscritto nel giugno 2012. L'ultimo soggetto dovrebbe completare il periodo di follow-up dello studio entro gennaio 2013.

   2.4 Dispositivi utilizzati

   Il sistema Senza™, produttore di Nevro (Menlo Park, USA), ha ricevuto il marchio CE nel 2010 per l'uso come ausilio nella gestione del dolore cronico intrattabile della parte inferiore del tronco e/o degli arti. Il sistema Senza è simile ad altri sistemi SCS disponibili nel design e nella funzione. Tuttavia, gli algoritmi di forma d'onda proprietari di Nevro possono eliminare gli effetti collaterali indesiderati, migliorare l'esperienza del soggetto e potenzialmente fornire un migliore sollievo dal dolore.

   Analogamente ai sistemi commerciali, il sistema Senza include elettrocateteri, ancoraggi, prolunghe, stimolatore di prova, generatore di impulsi impiantabile (IPG), caricatore, telecomando paziente e programmatore medico. Ulteriori componenti includono strumenti chirurgici, cavi e vari altri accessori da utilizzare per il posizionamento degli elettrocateteri e dell'IPG.

3. Selezione e ritiro dei soggetti

   Questo studio recluterà soggetti con emicrania da cefalea cronica secondo la classificazione internazionale dei disturbi del mal di testa (2a edizione).

   3.1 Criteri di inclusione/esclusione

   Per partecipare allo studio, il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

   Includi un soggetto che ha (è):

   • Un adulto di età compresa tra i 18 e i 65 anni
   • In grado di fornire il consenso informato
   • Una diagnosi di emicrania cronica (>15 o più giorni di cefalea per un periodo di 4 settimane per più di 3 mesi, con un giorno di cefalea definito come un giorno con un attacco della durata minima di 4 ore) refrattaria al trattamento medico convenzionale (ha fallito almeno 2 farmaci preventivi e 2 abortivi) secondo le linee guida ICHD-II.
   • In terapia farmacologica per l'emicrania con cefalea preventiva ottimale e stabile per almeno 2 mesi
   • Trattamento fallito con Onabotulinumtoxin A per 12 mesi
   • In grado di soddisfare i requisiti delle visite di studio e dei questionari di autovalutazione In grado di fornire il consenso informato e disposto a rispettare le procedure di studio

   Escludi un soggetto che ha (è):

   • mal di testa da uso eccessivo di farmaci
   • Ha ricevuto un trattamento con Onabotulinumtoxin A negli ultimi 3 mesi
   • Un dispositivo medico attivo già impiantato
   • Una controindicazione al posizionamento cervicale dell'elettrocatetere SCS
   • Un'aspettativa di vita inferiore a 1 anno
   • Una donna in età fertile che è incinta/in allattamento o che non utilizza un adeguato controllo delle nascite
   • Punteggio Beck Depression Inventory >24
   • Evidenza di un disturbo psicologico/psichiatrico dirompente attivo o altra condizione nota abbastanza significativa da influire sulla percezione del dolore (ad es. fibromialgia), conformità dell'intervento e/o capacità di valutare l'esito del trattamento come determinato dallo sperimentatore
   • Dipendenza da uno qualsiasi dei seguenti: droghe illecite, alcol (5 o più drink al giorno) e/o farmaci
   • Diatesi emorragica come coagulopatia o trombocitopenia
   • Immunocompromesso e a rischio di infezione
   • Diabetico che non è sotto controllo come determinato dall'investigatore
   • Problema irrisolto del guadagno secondario
   • Incapacità di gestire le esigenze tecniche delle apparecchiature SCS
   • Attualmente partecipante a uno studio clinico randomizzato con un braccio di trattamento attivo o programmato per essere arruolato in un altro studio clinico 3.2 Ritiro anticipato del soggetto

   Un soggetto può essere ritirato anticipatamente dallo studio per i seguenti motivi:

   • Evento avverso
   • Inadempienza
   • A discrezione dell'investigatore
   • Oggetto revoca del consenso
   • Lo studio viene interrotto dallo sperimentatore o dal comitato etico (CE) 3.3 Espianto del dispositivo A discrezione dello sperimentatore o del soggetto, l'IPG e/o gli elettrocateteri possono essere espiantati da un soggetto. Se l'espianto è il risultato di un effetto avverso imprevisto del dispositivo (UADE) o di un guasto del dispositivo, lo sperimentatore invierà i dispositivi e gli accessori espiantati (ad esempio, il telecomando) a Nevro per l'analisi del dispositivo.

   Se il soggetto sta vivendo un evento avverso correlato all'espianto, il soggetto sarà seguito fino alla risoluzione di tale evento avverso o alla determinazione che le condizioni del soggetto sono stabili. Gli sperimentatori o la CE possono sospendere o terminare anticipatamente lo studio in qualsiasi momento. Se lo studio viene sospeso o interrotto prematuramente, tutti i soggetti attualmente arruolati verranno ritirati dallo studio.

4. Trattamento dei soggetti/procedure dello studio 4.1 Screening/arruolamento Lo sperimentatore identificherà i potenziali candidati allo studio che potrebbero soddisfare i criteri di inclusione ed esclusione dallo studio e discuterà la partecipazione allo studio. Se il soggetto è d'accordo, lo sperimentatore e il personale di ricerca si incontreranno con il soggetto per rivedere i dettagli dello studio. Il soggetto avrà la possibilità di leggere il consenso informato e porre eventuali domande. Questo studio è del tutto volontario. Il consenso del soggetto sarà ottenuto in conformità e nel rispetto delle linee guida di buona pratica clinica e della normativa italiana.

   Se il soggetto accetta di partecipare alla sperimentazione firmerà il modulo di consenso. Dopo che il soggetto ha fornito il consenso informato, è considerato arruolato nello studio.

   Al soggetto verrà chiesto di frequentare la clinica per completare una serie di questionari soggetti per raccogliere informazioni sulla loro condizione e sul livello attuale di dolore, disabilità e metriche dello stile di vita interessate.

   I soggetti arruolati saranno sottoposti a una prova HF-SCS di 2 settimane. 4.2 Fase di prova Durante l'impianto di prova, i 2 elettrocateteri saranno posizionati in modo da coprire i livelli cervicali C2-C3.

   Nelle 2 settimane successive, lo sperimentatore ottimizzerà l'erogazione della terapia identificando le impostazioni di stimolazione che forniscono il massimo sollievo dal dolore al mal di testa.

   Durante questo periodo, il paziente completerà quotidianamente un diario del mal di testa per registrare la frequenza, l'intensità e la durata del mal di testa.

   Al soggetto verrà chiesto di frequentare la clinica al termine del periodo di prova. Insieme al proprio medico, il soggetto discuterà la propria esperienza nelle ultime 2 settimane (soddisfazione per la terapia) e deciderà se procedere o meno con un IPG Nevro Senza™. Se il soggetto sceglie di non andare avanti, il medico gli/le verranno fornite opzioni terapeutiche alternative e non saranno necessarie ulteriori procedure di studio di follow-up.

   Durante la fase di prova e fino alla visita di follow-up di 3 mesi, il medico cercherà di mantenere il farmaco per il mal di testa il più stabile possibile, al fine di evitare fattori confondenti durante l'analisi dell'efficacia della terapia Impianto permanente L'IPG Nevro Senza™ essere impiantato nella zona dei glutei o dell'addome come indicato nel Manuale del medico. La fluoroscopia e le misurazioni dell'impedenza possono essere utilizzate durante la procedura per confermare il posizionamento e la posizione dell'elettrocatetere.

   Secondo la pratica clinica standard dello sperimentatore, il soggetto verrà sottoposto a profilassi antibiotica come prevenzione delle infezioni della flora cutanea (batteri). I soggetti seguiranno il protocollo dello sperimentatore per la terapia anticoagulante e altri farmaci.

   Prima della dimissione dall'ospedale, l'IPG sarà programmato con le impostazioni ottimali identificate durante la fase di prova. Il Manuale del paziente sarà rivisto con il soggetto e una copia sarà consegnata al soggetto per riferimento futuro 4.3 Visite di follow-up Ai soggetti a cui è stato impiantato un IPG verrà chiesto di partecipare a visite in clinica a 3 e 6 mesi dopo l'impianto dell'IPG.

   Durante queste visite, i soggetti saranno sottoposti a una valutazione clinica e saranno raccolti i seguenti dati su Case Report Form (CRF):

   • Uso di farmaci
   • Headache Impact Test (HIT)-6 questionario
   • Questionario di valutazione della disabilità dell'emicrania (MIDAS).
   • Questionario sulla qualità della vita
   • Scala Patient Global Impression of Change (PGIC).
   • Paziente Disturbi del sonno

   Il diario del mal di testa del paziente verrà rivisto e ne verrà fornito uno nuovo per il prossimo periodo di follow-up.

   Durante queste visite, tutti gli eventi avversi saranno documentati. Fino alla visita di follow-up di 3 mesi, il medico cercherà di mantenere il farmaco per il mal di testa il più stabile possibile, al fine di evitare fattori di confusione durante l'indagine sull'efficacia della terapia

   Alla fine del periodo di 6 mesi, lo studio sarà completato e i soggetti continueranno a essere seguiti secondo la pratica standard del centro.

   4.4 Visite intermedie/non programmate I soggetti possono essere visitati in clinica per visite intermedie/non programmate in qualsiasi momento durante lo studio. Le possibili ragioni per una visita intermedia/non programmata includono la necessità di modificare la programmazione del dispositivo per regolare il sollievo dal dolore o per un evento avverso. Tali visite saranno documentate sui CRF.

5. Misurazione e analisi dei dati Saranno raccolti e analizzati sia dati qualitativi che quantitativi. Tabella 1: Raccolta dati per visita

   Iscrizione CRF Impianto di prova Fine impianto IPG di prova Mese 3 Mese 6 Iscrizione x Anamnesi x Uso di farmaci x x x x Questionari (HIT-6, MIDAS, QoL, PGIC) x x x x Dettagli dell'impianto x x Diario del paziente x x x x x Evento avverso x x x x x

   Le misure descrittive generali includeranno i conteggi e le percentuali per le misure categoriche e la media, la deviazione standard, la mediana ei valori minimo e massimo per i dati continui.

   Verranno effettuati confronti trasversali a 2 code ea coppie non parametrici. La semplice regressione lineare e non lineare verrà utilizzata per calcolare i valori predittivi dai dati raccolti a livello vertebrale. La significatività sarà fissata al livello 0,05.

   Possono essere condotte ulteriori analisi.

6. Eventi avversi 6.1 Definizioni Le definizioni presentate in questa sezione consentono una chiara comprensione della raccolta dei dati sugli eventi avversi e dei requisiti di segnalazione.

   6.1.1 Evento avverso Un evento avverso (AE) è definito come qualsiasi evento clinico indesiderato in un soggetto che appare o peggiora nello studio clinico (rispetto allo stato di salute di base del soggetto) ed è qualsiasi evento medico sfavorevole definito come malattia o lesione non intenzionale o evento avverso segni clinici (inclusi risultati di laboratorio anormali) in un soggetto correlato o meno al dispositivo medico sperimentale o commerciale. Questa definizione include gli eventi relativi ai dispositivi medici dello studio e gli eventi relativi alle procedure dello studio. Un evento avverso è anche qualsiasi evento correlato a qualsiasi condizione medica sottostante, presente al basale, che aumenta di gravità di una quantità clinicamente significativa durante lo studio, come determinato dallo sperimentatore.

   Gli eventi avversi saranno riassunti per tipo, gravità, trattamento/intervento fornito, relazione con il dispositivo/procedura e risoluzione.

   Poiché la misura primaria di efficacia in questo studio è il dolore, il dolore alla schiena e alle gambe non deve essere segnalato come evento avverso a meno che non soddisfi la definizione di evento avverso grave. Tuttavia, gli investigatori possono, a loro discrezione, segnalare eventuali eventi avversi correlati al dolore durante lo studio.

   Le condizioni preesistenti non verranno segnalate come evento avverso a meno che non si sia verificato un aumento sostanziale della gravità o della frequenza del problema che non sia stato attribuito alla storia naturale.

   6.1.2 Eventi avversi gravi

   Un evento avverso grave è un evento avverso che:

   • Conduce alla morte
   • Porta ad un grave deterioramento della salute del soggetto che:
   • Risultati in malattie o lesioni potenzialmente letali
   • Provoca una compromissione permanente di una struttura corporea o di una funzione corporea
   • Richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero esistente
   • Risulta in un intervento medico o chirurgico per prevenire danni permanenti alla struttura corporea o a una funzione corporea
   • Conduce a sofferenza fetale, morte fetale, o un'anomalia congenita o un difetto alla nascita 6.1.3 Effetto dispositivo avverso

   Un effetto avverso del dispositivo (chiamato anche evento avverso correlato al dispositivo) è un evento avverso con una ragionevole possibilità che il dispositivo abbia causato o contribuito all'evento. Durante questa indagine clinica un evento dovrebbe essere considerato correlato al dispositivo quando è il risultato di:

   • I componenti del dispositivo (ad es. elettrocatetere, prolunga, IPG)
   • La procedura implantare
   • La terapia/stimolazione 6.1.4 Effetto avverso grave del dispositivo Un evento medico spiacevole che si verifica in un soggetto, è correlato al dispositivo sperimentale, alla procedura o alla terapia ed è grave, ma non è imprevisto è un effetto avverso grave del dispositivo (SADE). Gli eventi medici sfavorevoli previsti, cioè non sorprendenti, sono identificati nell'opuscolo o nel protocollo dello sperimentatore e nel modulo di consenso informato.

   Gli eventi avversi previsti correlati al dispositivo, alla procedura o alla terapia sono elencati nella sezione 7, Rischi/benefici.

   6.1.5 Effetto avverso grave imprevisto del dispositivo Un evento medico spiacevole che si verifica in un soggetto, è correlato al dispositivo sperimentale, alla procedura del dispositivo o alla terapia, è grave e non previsto è classificato come un effetto avverso grave imprevisto del dispositivo (USADE).

   Gli eventi avversi previsti correlati al dispositivo, alla procedura o alla terapia sono elencati nella Sezione 7, Rischi/Benefici.

   6.1.6 Gravità

   Lo sperimentatore utilizzerà le seguenti definizioni per valutare la gravità di ciascun evento avverso:

   • Lieve: consapevolezza di un segno o sintomo che non interferisce con l'attività abituale del soggetto o è transitorio, risolto senza trattamento e senza sequele
   • Moderato: interferisce con l'attività abituale del soggetto o richiede un trattamento sintomatico
   • Grave: Sintomi che causano grave disagio con un impatto significativo dell'attività abituale del soggetto e richiedono un trattamento 6.2 Segnalazione Lo sperimentatore valuterà il soggetto per gli eventi avversi e acquisirà le informazioni sugli eventi avversi richieste nei registri del soggetto o in un modulo di studio appropriato. Gli eventi avversi possono essere basati sulla segnalazione del soggetto. I soggetti devono essere istruiti a contattare il proprio medico in caso di emergenza, come descritto nel consenso informato.

   Tutti gli eventi avversi saranno seguiti fino alla risoluzione dell'evento (con o senza sequele). Se un evento è in corso al momento del termine dello studio, il soggetto sarà seguito fino alla risoluzione o alla determinazione da parte dello sperimentatore che le condizioni del soggetto sono stabili.

   L'investigatore è responsabile della segnalazione di informazioni relative a eventi avversi specifici (ad es. SAE e UADE) alla CE appropriata come richiesto dalle normative locali. L'investigatore segnalerà inoltre a Nevro eventuali UADE e gli eventi avversi correlati al dispositivo appropriato.

7. Rischi/benefici 7.1 Rischi potenziali Nevro Corporation ha completato un'analisi dei rischi in conformità con ISO 14971 - Applicazione della gestione dei rischi per i dispositivi medici. Questa analisi ha dimostrato che Senza System presenta un profilo di sicurezza equivalente agli stimolatori disponibili in commercio.

   Nel tentativo di riportare tutti i potenziali rischi per questo studio, in questa sezione sono descritti tutti gli eventi avversi attribuiti al dispositivo, alla procedura o alla terapia di stimolazione riportati in una revisione della letteratura chiave sul SCS (Cameron 2004; Kumar et al. 2007). La tabella 2 elenca gli eventi avversi riportati in questi articoli in ordine di frequenza riportato nell'articolo di Cameron. Si tratta di rischi prevedibili che sono presentati nel consenso informato e sono tipici dei sistemi SCS commerciali.

   Altri eventi avversi che possono potenzialmente verificarsi, ma non sono stati riportati negli articoli di Cameron e Kumar, includono: aumento dell'intensità, della durata o della frequenza o dolore alla schiena e/o alle gambe, fastidiosa stimolazione del tessuto attorno agli elettrocateteri, inclusi pelle e muscoli, sviluppo di sintomi di dolore in una nuova posizione, trombosi, lesioni nervose, convulsioni e morte.

   Poiché la misura primaria di efficacia in questo studio è il dolore, il mal di testa non deve essere segnalato come evento avverso a meno che non soddisfi la definizione di evento avverso grave. Tuttavia, gli investigatori possono, a loro discrezione, segnalare eventuali eventi avversi correlati al dolore.

   Tabella 2: Rischi associati alla stimolazione del midollo spinale Cameron 2004 Kumar 2007 n = 2107-2972

   % n = 84

   % Migrazione dell'elettrocatetere 13,2 9,5 Rottura dell'elettrocatetere 9,1 2,4b Infezione 3,4 8,3a Malfunzionamento dell'hardware 2,9 nr Stimolazione indesiderata 2,4 1,2c Guasto della batteria 1,6 nr Altro 1,4 nr Dolore sull'impianto 0,9 6,0 Connessione allentata 0,4 1,2 Perdita di liquido cerebrospinale 0,3 1,2d Ematoma 0,3 nr Erosione cutanea 0,2 nr Reazione allergica 0,1 nr Paralisi 0,03 nr Neurostimolatore raccolta fluidi tascabili/sieroma 0,0 4,8 Stimolazione intermittente 0,0 nr Emorragia epidurale 0,0 nr Perdita dell'effetto terapeutico, perdita di parestesie o parestesie sgradevoli nr 7,1 Tecnica nr 2,4 Migrazione IPG nr 1,2 Abbreviazioni: nr, not segnalato. a riportato come "infezione e rottura della ferita" b riportato come "frattura dell'estensione dell'elettrocatetere/contatti serrati" c riportato come "elettrodo posizionato anteriormente ha causato shock" d riportato come "rottura durale" e cappuccio non installato sull'IPG quando è stato impiantato un solo elettrocatetere ( 1), taglio dell'elettrocatetere durante l'impianto (1)

   7.2 Possibili vantaggi Il sistema Senza ha ricevuto l'approvazione del marchio CE per l'uso nel trattamento del dolore cronico intrattabile. I pericoli ei meccanismi di mitigazione sono stati identificati ei fattori di rischio sono stati calcolati per ciascuno dei pericoli identificati e sono stati trovati rientranti nel criterio di accettazione. I risultati dell'analisi del rischio hanno concluso che il vantaggio di fornire sollievo dal dolore per i soggetti che soffrono di dolore cronico intrattabile supera i rischi residui che possono essere posti dall'uso di questo dispositivo.

   Il beneficio desiderato è il miglioramento dello stato del dolore refrattario del paziente. Tuttavia, non vi è alcuna garanzia che ciò accada. I risultati di studi clinici precedenti e in corso mostrano che il sistema Senza offre un'opportunità per migliorare il sollievo dal dolore in questa popolazione con dolore cronico intrattabile. Pertanto, partecipando a questo studio le informazioni raccolte contribuiranno alla comprensione delle opzioni terapeutiche per i pazienti con emicrania cronica. Questa conoscenza può far progredire la scienza medica e può giovare ad altri pazienti con dolore cronico e potenzialmente alla società in generale.

8. Conduzione dello studio

   8.1 Dichiarazione di conformità allo studio Lo studio sarà condotto in conformità con ISO 14155-2011, linee guida di buona pratica clinica (GCP), raccomandazioni che guidano i medici nella ricerca biomedica che coinvolge gli esseri umani adottati dalla 18a Assemblea medica mondiale, Helsinki, Finlandia (1964 e revisioni successive ). Lo sperimentatore, come richiesto dalle normative locali, deve informare la CE per iscritto dopo il completamento, la conclusione o l'interruzione dello studio presso il sito. Se lo studio viene interrotto per motivi di sicurezza, lo sperimentatore informerà immediatamente la CE.

   8.2 Responsabilità dello Sperimentatore Lo Sperimentatore è responsabile di garantire che l'indagine sia condotta secondo il protocollo dello studio e la norma ISO EN 14155-2011 applicabile, i regolamenti sulla protezione dei dati e qualsiasi altro requisito del Comitato Etico applicabile.

   Lo/gli sperimentatore/i sarà/sono responsabile/i della conduzione quotidiana dell'indagine nonché della sicurezza e del benessere dei pazienti umani coinvolti nell'indagine clinica.

   È responsabilità dello sperimentatore ottenere l'approvazione del protocollo dello studio dalla CE e tenere la CE informata di eventuali eventi avversi gravi, effetti avversi imprevisti del dispositivo e modifiche al protocollo. Tutta la corrispondenza con la CE deve essere archiviata dall'Investigatore.

   8.3 Controllo di qualità e garanzia di qualità Tutti i documenti ei dati devono essere prodotti e mantenuti in modo tale da assicurare il controllo dei documenti e dei dati per proteggere la privacy del paziente per quanto ragionevolmente possibile. I rappresentanti delle autorità di regolamentazione applicabili sono autorizzati a ispezionare i documenti dello studio (ad es. protocollo dello studio, CRF e cartelle/files medici originali pertinenti allo studio) secondo necessità. Verranno fatti tutti i tentativi per preservare la riservatezza del paziente.

   8.4 Etica Lo Sperimentatore è un medico la cui prima responsabilità è la cura del paziente. Qualora l'assistenza individuale sia in conflitto con le esigenze dello studio, resta inteso che la cura del paziente viene prima di tutto. Sotto tutti gli aspetti, questo studio sarà condotto conformemente alla "Dichiarazione di Helsinki: Raccomandazioni che guidano i medici nella ricerca biomedica che coinvolge soggetti umani".

   In ogni momento, gli investigatori devono seguire questo piano di studio di conferma, rispettare tutti i requisiti di buona pratica clinica stabiliti dalla legge nazionale prevalente e da qualsiasi regolamento comunitario.

   8.5 Interruzione o sospensione dell'indagine Lo studio può essere interrotto quando tutti i requisiti del protocollo sono stati soddisfatti. Si considererà che i pazienti abbiano completato tutti i requisiti dello studio dopo il completamento della visita di 6 mesi.

   Gli sperimentatori o la CE possono sospendere o terminare anticipatamente lo studio in qualsiasi momento. Se lo studio viene sospeso o interrotto prematuramente, tutti i pazienti attualmente arruolati verranno ritirati dallo studio. Se è in corso un evento correlato al dispositivo o alla terapia, il paziente verrà seguito fino alla risoluzione di tale evento avverso o alla determinazione che le condizioni del soggetto sono stabili.

9. Gestione dei dati e tenuta dei registri

Tutti i documenti saranno conservati dall'investigatore. I dati saranno raccolti utilizzando appositi questionari e saranno protetti dall'Investigatore. Lo sperimentatore sarà tenuto a conservare i registri dello studio come dettato dalle normative locali.

Appendice A - Responsabilità degli investigatori

Lo sperimentatore è responsabile di garantire che questo studio clinico sia condotto secondo tutte le condizioni dell'approvazione HREC e le normative applicabili. Lo sperimentatore è responsabile di garantire che il consenso informato sia ottenuto da tutti i soggetti prima di qualsiasi test diagnostico o trattamento che esuli dal corso standard di trattamento che sarebbe seguito se questo soggetto non fosse preso in considerazione per l'arruolamento in questo studio clinico.

I soggetti saranno informati che sono liberi di rifiutarsi di partecipare a questo studio clinico senza perdita dei benefici a cui avrebbero altrimenti diritto e che, se scelgono di partecipare, possono ritirarsi in qualsiasi momento senza pregiudizio per cure future. Il consenso informato approvato dall'HREC deve essere firmato prima della partecipazione allo studio. Il consenso informato originale firmato per ciascun soggetto deve essere conservato dallo Sponsor Investigator.

Altre responsabilità specifiche dello Sponsor Investigator includono:

In attesa di approvazione Lo sperimentatore può discutere con un soggetto il proprio interesse a partecipare allo studio clinico, ma non deve richiedere il consenso informato scritto né consentire ad alcun soggetto di partecipare allo studio clinico prima che siano state ricevute l'HREC e le altre approvazioni necessarie.

Record del soggetto I record del soggetto includono moduli di consenso informato firmati, copie di tutti i moduli di segnalazione dei casi compilati e documenti di supporto (rapporti di laboratorio, rapporti di test diagnostici, cartelle cliniche, ecc.) e registrazioni dell'esposizione di ciascun soggetto al dispositivo. Il consenso informato deve essere conforme alla norma EN/ISO 14155-2011.

Documentazione dell'uso del dispositivo senza consenso informato Lo sperimentatore deve documentare l'uso del dispositivo senza consenso informato. L'investigatore è responsabile della segnalazione dell'utilizzo del dispositivo senza previo consenso informato ai sensi delle normative applicabili.

Effetti avversi imprevisti del dispositivo Lo sperimentatore è responsabile della conservazione dei registri di tutti i rapporti e delle informazioni relative agli effetti avversi imprevisti del dispositivo.

Informazioni del comitato etico Lo sperimentatore è responsabile della conservazione di tutte le informazioni relative alla revisione e all'approvazione della CE di questo studio clinico, inclusa una copia della lettera della CE che approva lo studio clinico, un modulo di consenso informato in bianco approvato dalla CE e che la CE ha approvato il protocollo.