中国食管癌内镜筛查的疗效（ESECC） (ESECC)

背景食管癌(Esophageal cancer, EC)是世界上最常见的癌症之一，也是导致癌症死亡的主要原因，2012年新发病例超过45万，死亡病例超过40万。全球近一半的食管癌新发病例发生在在中国，食管鳞状细胞癌 (ESCC) 是主要的组织学类型。 先前在中国高流行地区进行的研究提出了一系列 ESCC 的病因，包括年龄、ESCC 家族史、营养状况差、吸烟和饮酒、化学致癌物暴露和人乳头瘤病毒 (HPV) 感染。 但主要的病因尚未明确。

由于 ESCC 的早期阶段通常没有症状，因此绝大多数病例在临床诊断时已处于晚期。 总体五年生存率在中国约为20%，在欠发达国家甚至更低。 然而，如果疾病在早期发现，五年生存率可能达到 80% 或更高。 这种生存率的显着改善表明，显然需要有效的早期检测策略，以实现早期诊断和治愈性治疗。 食管鳞状细胞发育不良 (ESD) 被认为是食管鳞状细胞癌的癌前病变，具有进展为浸润性癌的高风险。 因此，ESD 以及早期恶性病变（原位癌，CIS）是 ESCC 的筛查目标。 已经测试了各种筛查方法，碘染色内镜检查是诊断 ESCC 及其前驱病变的金标准技术。 因此，内镜筛查已被广泛接受为 ESCC 二级预防的最佳策略。 然而，考虑到内窥镜检查的高成本和侵入性，必须在引入全人群筛查计划之前评估此类筛查的功效和成本效益。 关于食管鳞癌内镜筛查有效性的证据主要基于高危地区的观察性研究。 只有一项非随机对照试验报告内窥镜检查在降低死亡率方面发挥积极作用。 迄今为止，尚未报告评估内窥镜筛查的随机对照试验 (RCT)。 由于潜在的前置时间偏差、长度时间偏差和混杂偏差，非随机的观察性研究和试验在确定筛查对降低死亡率的真正益处方面受到限制。 因此，需要一步到位的大规模人群随机对照试验来确定内镜筛查 ESCC 的疗效。

2012 年 1 月，我们在中国中北部的高风险地区河南省华县农村启动了 ESECC（中国食管癌内镜筛查）试验。 这是第一个基于人群的随机对照试验，旨在评估全球 ESCC 内镜筛查的有效性和成本效益。

研究设计 背景和参与者 本项 ESECC 试验在滑县农村进行，滑县是中华民国河南省北部的一个农业区，拥有 110 万农村人口。 该地区食管鳞癌死亡率居世界前列。

如果参与者符合以下标准，则他们有资格参加研究：1）在目标村庄永久居住； 2）年龄45-69岁（预期寿命>5年），初次面谈前5年内无内镜检查史； 3) 无癌症或精神障碍史； 4）乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）阴性； 5) 自愿参加并同意完成所有阶段的考试。

随机化 该 ESECC 试验被设计为整群 RCT。 滑县农村共有968个村，从滑县500-3000人的846个村中随机抽取668个目标村。 这 668 个目标村庄被随机分配到研究的筛选组或控制组，比例为 1:1（每个组 334 个村庄），使用基于每个村庄总人口规模的块随机化程序来平衡两个研究组之间的样本量。

样本量 根据滑县新农合登记系统，目标人群（45-69岁）晚期食管癌和胃贲门癌的综合发病率为184.07/100,000在2011年。 所需样本量的计算基于以下假设：从严重异型增生到 EC 的平均进展期为 5 年，累积时间为 5 年；研究周期定为10年，每年有5%的受试者失访；对照组中 5% 的参与者会在研究期间独立寻求内窥镜检查。 最后，共有 32,337 名参与者参加（臂间 1:1，约占目标村庄所有符合条件居民的 20%），在单边 0.025 的显着性水平下，即使只有 30%，也可以达到 86% 的统计功效晚期 EC 病例通过筛查得到保护。 每个目标村庄的参与者人数取决于该村庄的人口规模在整个手臂总人口中的权重。

干预 从每个研究参与者那里获得了知情同意书。 然后使用定制设计的数据库系统收集和管理包括姓名、性别、出生日期、地址和电话号码在内的基本信息。 所有参与者都接受了身体检查，包括测量身高、体重和血压。 收集血液样本以筛查 HBV、HCV 和 HIV，并排除患有这些感染的参与者。 由训练有素的访谈员对所有参与者进行了计算机辅助的一对一问卷调查，以收集有关食管癌潜在危险因素的数据。 EQ-5D-3L 是一种标准化的通用工具，用于此 ESECC 试验中以评估与健康相关的生活质量 (HRQOL)。如果参与者无法理解问题或做出适当的回答，则会提供有关问卷中项目的标准化解释.

在筛查组中，由在内窥镜检查方面经验丰富的医生进行标准上消化道内窥镜检查 (UGE) 和碘染色。 对整个食道和胃进行目视检查，并从所有局灶性病变处进行活组织检查。 如果在其他地方没有发现视觉上可识别的异常，则对食道中的标准部位（6 点钟位置的门牙远侧 28 和 33 厘米）进行活检。 活检标本用10%甲醛固定，石蜡包埋，5μm切片，苏木精伊红染色。 安阳市肿瘤医院的病理学家在不知道内窥镜检查结果的情况下对活检切片进行了审查。 ESD（轻度、中度和重度）、CIS 和鳞状细胞癌的诊断由两名病理学家独立确认，并通过会诊裁定组织学诊断的差异。 为尽可能反映真实人口水平筛查的情况，被诊断患有重度鳞状细胞异型增生、CIS或食管鳞状细胞癌或其他部位恶性病变的参与者仅被告知诊断并提供适当的医疗建议，而不是直接安排他们进一步的临床治疗。

在对照组中，未进行内窥镜筛查，并使用与食管癌诊断无关的腹部超声扫描。

随访和结果 该试验的主要终点是 EC 特异性死亡率，次要终点包括全因死亡率、晚期 EC 的发生率和获得的每质量调整生命年 (QALY) 的成本。 后续数据的两个来源用于确定本研究中的结果事件，即上门访谈和电子登记数据。 重要事件的记录，包括 UGE 的经历、癌症的发作和死亡，将通过对所有队列成员的年度逐户访谈继续收集。 滑县新型农村合作医疗（NCMS）也收集了有关癌症发生和死亡的数据，这是中国农村政府运营的医疗保险计划，参合率接近 100%，已被证明是理想的有关癌症发生、诊断和治疗的数据来源，分别来自国家疾病预防控制中心（DR-CCDC）的死亡登记处。

伦理声明 本试验经中国北京大学肿瘤学院机构审查委员会批准。 每个参与者都获得了知情同意。