Wirksamkeit des Endoskopie-Screenings auf Speiseröhrenkrebs in China (ESECC) (ESECC)

HINTERGRUND Speiseröhrenkrebs (EC) ist eine der häufigsten Krebsarten der Welt und mit mehr als 450.000 Neuerkrankungen und 400.000 Todesfällen im Jahr 2012 eine der häufigsten Krebstodesursachen China, und Ösophagus-Plattenepithelkarzinom (ESCC) ist der vorherrschende histologische Typ. In früheren Studien, die in Regionen mit hoher Prävalenz in China durchgeführt wurden, wurde eine Reihe von ätiologischen Faktoren für ESCC vorgeschlagen, darunter Alter, familiäre Vorgeschichte von ESCC, schlechter Ernährungszustand, Rauchen und Trinken, Exposition gegenüber chemischen Karzinogenen und Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV). Aber die wichtigsten ätiologischen Faktoren wurden nicht endgültig identifiziert.

Da es in den frühen Stadien von ESCC typischerweise keine Symptome gibt, wird die überwiegende Mehrheit der Fälle in einem fortgeschrittenen Stadium klinisch diagnostiziert. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben beträgt in China etwa 20 % und ist in weniger entwickelten Ländern sogar noch niedriger. Wenn die Krankheit jedoch in einem frühen Stadium entdeckt wird, kann die 5-Jahres-Überlebensrate 80 % oder mehr betragen. Diese tiefgreifende Verbesserung der Überlebensrate zeigt, dass eindeutig ein Bedarf an wirksamen Früherkennungsstrategien besteht, um eine frühere Diagnose und kurative Behandlung zu ermöglichen. Ösophagus-Plattenepithel-Dysplasie (ESD) gilt als prämaligne Vorläuferläsion für ESCC und birgt ein hohes Risiko für die Progression zu invasivem Krebs. ESD sowie maligne Läsionen im Frühstadium (Carcinoma in situ, CIS) sind daher Screening-Ziele für ESCC. Verschiedene Screening-Methoden wurden getestet, und die Endoskopie mit Jodfärbung ist die Goldstandardtechnik für die Diagnose von ESCC und seinen Vorläuferläsionen. Endoskopisches Screening ist daher weithin als optimale Strategie in der Sekundärprävention von ESCC akzeptiert. Angesichts der hohen Kosten und des invasiven Charakters der Endoskopie müssen jedoch die Wirksamkeit und Kosteneffektivität eines solchen Screenings vor der Einführung eines bevölkerungsweiten Screening-Programms evaluiert werden. Die Evidenz zur Wirksamkeit des endoskopischen ESCC-Screenings basiert überwiegend auf Beobachtungsstudien in Hochrisikoregionen. Es gab nur eine nicht randomisierte kontrollierte Studie, die berichtete, dass die Endoskopie eine positive Rolle bei der Verringerung der Sterblichkeit spielt. Bisher wurden keine randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zur Bewertung des endoskopischen Screenings berichtet. Beobachtungsstudien und Studien, die nicht randomisiert sind, sind bei der Bestimmung des wahren Nutzens des Screenings zur Verringerung der Sterblichkeit aufgrund möglicher Vorlaufzeit-, Längen- und Confounding-Bias begrenzt. Daher sind einstufige groß angelegte populationsbasierte RCT erforderlich, um die Wirksamkeit des endoskopischen Screenings für ESCC zu bestimmen.

Im Januar 2012 initiierten wir die Studie ESECC (Endoscopic Screening for Esophageal Cancer in China) im ländlichen Bezirk Hua in der Provinz Henan, einer Hochrisikoregion im nördlichen Zentralchina. Dies ist die erste bevölkerungsbasierte RCT, die darauf abzielt, die Wirksamkeit und Kosteneffektivität des endoskopischen Screenings für ESCC weltweit zu bewerten.

STUDIENAUFBAU Umgebung und Teilnehmer Dieser ESECC-Versuch wurde im ländlichen Bezirk Hua durchgeführt, einer landwirtschaftlichen Region im nördlichen Teil der Provinz Henan in der Volksrepublik China mit einer ländlichen Bevölkerung von 1,1 Millionen. Die Sterblichkeit für ESCC in diesem Bereich gehört zu den höchsten der Welt.

Die Teilnehmer kamen für die Studie infrage, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen: 1) ständiger Wohnsitz in einem Zieldorf; 2) Alter 45-69 (>5 Jahre Lebenserwartung) und keine Vorgeschichte einer endoskopischen Untersuchung innerhalb von 5 Jahren vor dem ersten Interview; 3) keine Vorgeschichte von Krebs oder psychischen Störungen; 4) negativ für das Hepatitis-B-Virus (HBV), das Hepatitis-C-Virus (HCV) und das menschliche Immunschwächevirus (HIV); 5) freiwillige Teilnahme und Zustimmung zur Absolvierung aller Prüfungsphasen.

Randomisierung Diese ESECC-Studie wurde als Cluster-RCT konzipiert. Es gibt insgesamt 968 Dörfer im ländlichen Bezirk Hua, und 668 Zieldörfer wurden nach dem Zufallsprinzip aus den 846 Dörfern mit Bevölkerungsgrößen zwischen 500 und 3.000 im Bezirk Hua ausgewählt. Diese 668 Zieldörfer wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 (334 Dörfer in jedem Arm) dem Screening-Arm der Studie oder dem Kontrollarm zugeteilt, wobei ein geblocktes Randomisierungsverfahren basierend auf der Gesamtbevölkerungsgröße jedes Dorfes zum Ausgleich verwendet wurde Stichprobenumfänge zwischen den beiden Studienarmen.

Stichprobengröße Gemäß dem Registrierungssystem des New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) des Landkreises Hua wurde die kombinierte Inzidenzrate von fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs und Kardiakrebs in der Zielbevölkerung (45-69 Jahre) auf 184,07/100.000 geschätzt in 2011. Die Berechnung der erforderlichen Stichprobengröße basierte auf den folgenden Annahmen: Die durchschnittliche Dauer der Progression von schwerer Dysplasie zu EC beträgt 5 Jahre und die Ansammlungszeit beträgt 5 Jahre; der Studienzeitraum wurde auf 10 Jahre festgelegt, und 5 % der Teilnehmer würden pro Jahr durch die Nachverfolgung verloren gehen; 5 % der Teilnehmer im Kontrollarm würden sich während des Studienzeitraums selbstständig endoskopisch untersuchen lassen. Schließlich kann mit insgesamt 32.337 eingeschriebenen Teilnehmern (1:1 zwischen den Armen, ~20 % aller teilnahmeberechtigten Einwohner in den Zieldörfern) eine statistische Power von 86 % auf einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025 erreicht werden, selbst wenn nur 30 % der fortgeschrittenen EC-Fälle wurden durch Screening geschützt. Die Anzahl der in jedem Zieldorf eingeschriebenen Teilnehmer wurde durch das Gewicht der Bevölkerungsgröße des jeweiligen Dorfes in der Gesamtbevölkerung des gesamten Arms bestimmt.

Intervention Von jedem Studienteilnehmer wurde eine Einverständniserklärung nach Aufklärung eingeholt. Grundlegende Informationen wie Name, Geschlecht, Geburtsdatum, Adresse und Telefonnummer wurden dann gesammelt und mithilfe eines kundenspezifischen Datenbanksystems verwaltet. Alle Teilnehmer erhielten eine körperliche Untersuchung, bei der Größe, Gewicht und Blutdruck gemessen wurden. Es wurden Blutproben entnommen, um nach HBV, HCV und HIV zu suchen, und Teilnehmer mit einer dieser Infektionen wurden ausgeschlossen. Eine computergestützte Eins-zu-Eins-Fragebogenuntersuchung wurde für alle Teilnehmer von geschulten Interviewern durchgeführt, um Daten zu potenziellen Risikofaktoren für Speiseröhrenkrebs zu sammeln. EQ-5D-3L, ein standardisiertes generisches Instrument, wurde in dieser ESECC-Studie zur Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQOL) verwendet. Standardisierte Erklärungen zu den Punkten im Fragebogen wurden bereitgestellt, wenn der Teilnehmer die Fragen nicht verstehen oder angemessen antworten konnte .

Im Screening-Arm wurde eine Standard-Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts (UGE) mit Jodfärbung durch Ärzte mit Erfahrung in der endoskopischen Untersuchung durchgeführt. Die gesamte Speiseröhre und der Magen wurden visuell untersucht und Biopsien wurden von allen fokalen Läsionen entnommen. Standardstellen in der Speiseröhre (28 und 33 Zentimeter distal zu den Schneidezähnen in der 6-Uhr-Position) wurden biopsiert, wenn an anderer Stelle keine visuell identifizierbaren Anomalien gefunden wurden. Biopsieproben wurden in 10 % Formaldehyd fixiert, in Paraffin eingebettet, bei 5 μm geschnitten und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt. Die Biopsie-Objektträger wurden von Pathologen des Anyang Cancer Hospital ohne Kenntnis der endoskopischen Befunde überprüft. Diagnosen von ESD (leicht, mittelschwer und schwer), CIS und Plattenepithelkarzinom wurden unabhängig voneinander von zwei Pathologen bestätigt, und Diskrepanzen in ihren histologischen Diagnosen wurden durch Konsultation entschieden. Um die Situation im realen Screening auf Bevölkerungsebene so weit wie möglich abzubilden, wurden Teilnehmer, bei denen eine schwere Plattenepitheldysplasie, ein CIS oder ein Plattenepithelkarzinom im Ösophagus oder bösartige Läsionen an anderen Stellen diagnostiziert wurden, nur über die Diagnose informiert und mit entsprechendem medizinischem Rat versorgt , anstatt direkt für ihre weitere klinische Behandlung zu sorgen.

Im Kontrollarm wurde kein endoskopisches Screening durchgeführt und es wurde eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens verwendet, die keinen Zusammenhang mit der Diagnose von Speiseröhrenkrebs hatte.

Follow-up und Ergebnisse Der primäre Endpunkt der Studie war die EC-spezifische Mortalität, und die sekundären Endpunkte umfassten die Mortalität aus allen Ursachen, das Auftreten von fortgeschrittener EC und die Kosten pro gewonnenem qualitätsangepasstem Lebensjahr (QALY). Zwei Quellen von Follow-up-Daten wurden verwendet, um Ergebnisereignisse in dieser Studie zu identifizieren, nämlich Tür-zu-Tür-Interviews und elektronische Registerdaten. Eine Aufzeichnung wichtiger Ereignisse, einschließlich der Erfahrung von UGE, Ausbruch von Krebs und Tod, wird weiterhin durch jährliche Tür-zu-Tür-Interviews mit allen Kohortenmitgliedern gesammelt. Daten zum Auftreten und Tod von Krebs wurden auch vom New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) des Landkreises Hua gesammelt, einem von der Regierung betriebenen Krankenversicherungsprogramm im ländlichen China mit einer Teilnahmequote von fast 100 %, die sich als ideal erwiesen hat Datenquelle zu Auftreten, Diagnose und Behandlung von Krebs bzw. aus dem Sterberegister der Nationalen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (DR-CCDC).

Ethikerklärung Diese Studie wurde vom Institutional Review Board der Peking University School of Oncology, China, genehmigt. Die informierte Zustimmung wurde von jedem Teilnehmer eingeholt.