Eficácia da Triagem Endoscopia no Câncer de Esôfago na China (ESECC) (ESECC)

ANTECEDENTES O câncer de esôfago (CE) é um dos cânceres mais comuns no mundo e é uma das principais causas de morte por câncer, com mais de 450.000 novos casos e 400.000 mortes em 2012. Quase metade dos novos casos de CE em todo o mundo são encontrados em China, e o carcinoma de células escamosas (CEC) do esôfago é o tipo histológico predominante. Uma série de fatores etiológicos para ESCC foi proposta em estudos anteriores conduzidos em regiões de alta prevalência da China, incluindo idade, história familiar de ESCC, estado nutricional ruim, tabagismo e consumo de álcool, exposição a carcinógenos químicos e infecção pelo papilomavírus humano (HPV). Mas os principais fatores etiológicos não foram definitivamente identificados.

Como normalmente não há sintomas nos estágios iniciais do ESCC, a grande maioria dos casos é diagnosticada clinicamente em um estágio avançado. A sobrevida geral em cinco anos é de cerca de 20% na China e é ainda menor em países menos desenvolvidos. No entanto, se a doença for detectada em estágio inicial, a sobrevida em cinco anos pode ser de 80% ou mais. Essa profunda melhora na sobrevida indica claramente a necessidade de estratégias eficazes de detecção precoce para permitir o diagnóstico precoce e o tratamento curativo. A displasia escamosa (ESD) do esôfago é considerada a lesão precursora pré-maligna do ESCC e apresenta alto risco de progressão para câncer invasivo. ESD, bem como lesões malignas em estágio inicial (carcinoma in situ, CIS) são, portanto, alvos de triagem para ESCC. Vários métodos de triagem têm sido testados, e a endoscopia com coloração de iodo é a técnica padrão-ouro para o diagnóstico de CEC e suas lesões precursoras. A triagem endoscópica tem, portanto, sido amplamente aceita como uma estratégia ideal na prevenção secundária de ESCC. No entanto, levando em consideração o alto custo e a natureza invasiva da endoscopia, a eficácia e o custo-efetividade dessa triagem devem ser avaliados antes da introdução de um programa de triagem em toda a população. As evidências sobre a eficácia da triagem endoscópica para ESCC foram baseadas predominantemente em estudos observacionais em regiões de alto risco. Houve apenas um estudo controlado não randomizado que relatou que a endoscopia desempenha um papel positivo na redução da mortalidade. Nenhum ensaio clínico randomizado (RCTs) avaliando a triagem endoscópica foi relatado até o momento. Estudos observacionais e ensaios que não são randomizados são limitados na determinação dos verdadeiros benefícios do rastreamento na redução da mortalidade devido ao potencial viés de tempo de execução, viés de tempo de duração e viés de confusão. Portanto, RCT baseado na população em larga escala de uma etapa são necessários para determinar a eficácia da triagem endoscópica para ESCC.

Em janeiro de 2012, iniciamos o estudo ESECC (triagem endoscópica para câncer de esôfago na China) na zona rural do condado de Hua, na província de Henan, que é uma região de alto risco no centro-norte da China. Este é o primeiro RCT de base populacional com o objetivo de avaliar a eficácia e custo-efetividade da triagem endoscópica para ESCC em todo o mundo.

DESENHO DO ESTUDO Ambiente e participantes Este estudo ESECC foi realizado na zona rural do Condado de Hua, que é uma região agrícola na parte norte da Província de Henan, República Popular da China, com uma população rural de 1,1 milhão. A mortalidade por ESCC nesta área está entre as mais altas do mundo.

Os participantes eram elegíveis para o estudo se atendessem aos seguintes critérios: 1) residência permanente em uma aldeia-alvo; 2) idade 45-69 (> 5 anos de expectativa de vida) e sem história de exame endoscópico nos 5 anos anteriores à entrevista inicial; 3) sem história de câncer ou transtorno mental; 4) negativo para vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) e vírus da imunodeficiência humana (HIV); 5) participação voluntária e concordância em completar todas as fases do exame.

Randomização Este ensaio ESECC foi concebido como um RCT agrupado. Há um total de 968 aldeias na zona rural do condado de Hua, e 668 aldeias-alvo foram selecionadas aleatoriamente das 846 aldeias com tamanhos populacionais variando de 500 a 3.000 no condado de Hua. Essas 668 aldeias-alvo foram alocadas aleatoriamente no braço de triagem do estudo ou no braço de controle em uma proporção de 1:1 (334 aldeias em cada braço), usando um procedimento de randomização em bloco com base no tamanho total da população de cada aldeia para equilibrar o tamanhos de amostra entre os dois braços do estudo.

Tamanho da amostra De acordo com o sistema de registro do Novo Esquema Médico Cooperativo Rural (NCMS) do Condado de Hua, a taxa de incidência combinada de câncer de esôfago avançado e câncer da cárdia gástrica na população-alvo (idade 45-69) foi estimada em 184,07/100.000 em 2011. O cálculo do tamanho amostral necessário baseou-se nos seguintes pressupostos: o período médio de progressão de displasia grave para CE é de 5 anos e o tempo de acúmulo é de 5 anos; o período do estudo foi estabelecido em 10 anos, e 5% dos participantes seriam perdidos para acompanhamento por ano; 5% dos participantes no braço de controle procurariam exame endoscópico independentemente durante o período do estudo. Finalmente, com um total de 32.337 participantes inscritos (1:1 entre as armas, ~20% de todos os residentes elegíveis nas aldeias-alvo), poder estatístico de 86% em um nível de significância unilateral de 0,025 pode ser alcançado, mesmo que apenas 30% dos casos avançados de CE foram protegidos por triagem. O número de participantes inscritos em cada aldeia-alvo foi determinado pelo peso do tamanho da população da própria aldeia na população total de todo o braço.

Intervenção Um consentimento informado foi obtido de cada participante do estudo. Informações básicas, incluindo nome, sexo, data de nascimento, endereço e número de telefone, foram coletadas e gerenciadas usando um sistema de banco de dados personalizado. Todos os participantes receberam um exame físico que incluiu medição de altura, peso e pressão arterial. Amostras de sangue foram coletadas para triagem de HBV, HCV e HIV, e os participantes com qualquer uma dessas infecções foram excluídos. Uma investigação de questionário individual auxiliada por computador foi realizada para todos os participantes por entrevistadores treinados para coletar dados sobre fatores de risco potenciais para câncer de esôfago. EQ-5D-3L, um instrumento genérico padronizado, foi usado neste estudo ESECC para avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde (HRQOL). Explicações padronizadas sobre os itens do questionário foram fornecidas se o participante não conseguisse entender as perguntas ou responder adequadamente .

No braço de triagem, endoscopia digestiva alta padrão (UGE) com coloração de iodo foi realizada por médicos experientes em exame endoscópico. Todo o esôfago e estômago foram examinados visualmente e biópsias foram feitas de todas as lesões focais. Locais padrão no esôfago (28 e 33 centímetros distais aos incisivos na posição de 6 horas) foram biopsiados se nenhuma anormalidade visualmente identificável fosse encontrada em outro lugar. Os espécimes de biópsia foram fixados em formaldeído a 10%, embebidos em parafina, seccionados a 5μm e corados com hematoxilina e eosina. As lâminas da biópsia foram revisadas por patologistas do Anyang Cancer Hospital sem conhecimento dos achados endoscópicos. Os diagnósticos de ESD (leve, moderado e grave), CIS e carcinoma de células escamosas foram confirmados independentemente por dois patologistas e as discrepâncias em seus diagnósticos histológicos foram julgadas por consulta. Para refletir tanto quanto possível a situação na triagem em nível populacional real, os participantes que foram diagnosticados com displasia escamosa grave, CIS ou carcinoma de células escamosas no esôfago ou lesões malignas em outros locais foram apenas informados do diagnóstico e receberam orientação médica apropriada , em vez de providenciar diretamente seu tratamento clínico adicional.

No braço de controle, nenhuma triagem endoscópica foi realizada e uma ultrassonografia abdominal que não teve associação com o diagnóstico de câncer de esôfago foi usada.

Acompanhamento e resultados O desfecho primário do estudo foi a mortalidade específica da EC, e os desfechos secundários incluíram mortalidade por todas as causas, incidência de EC avançado e custo por ano de vida ajustado pela qualidade (QALY) ganho. Duas fontes de dados de acompanhamento foram usadas para identificar eventos de resultado neste estudo, ou seja, entrevistas de porta em porta e dados de registro eletrônico. Um registro de eventos vitais, incluindo a experiência de UGE, início do câncer e morte, continuará a ser coletado por meio de entrevistas anuais de porta em porta com todos os membros da coorte. Dados sobre ocorrência e morte por câncer também foram coletados do Novo Esquema Médico Cooperativo Rural (NCMS) do Condado de Hua, que é um programa de seguro de saúde administrado pelo governo na China rural com uma taxa de participação de quase 100%, que provou ser um ideal fonte de dados sobre ocorrência, diagnóstico e tratamento de câncer, e do Registro de Óbitos dos Centros Nacionais de Controle e Prevenção de Doenças (DR-CCDC), respectivamente.

Declaração de ética Este estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional da Escola de Oncologia da Universidade de Pequim, China. O consentimento informado foi obtido de cada participante.