Werkzaamheid van endoscopiescreening op slokdarmkanker in China (ESECC) (ESECC)

ACHTERGROND Slokdarmkanker (EC) is een van de meest voorkomende kankers ter wereld en is een van de belangrijkste doodsoorzaken door kanker, met meer dan 450.000 nieuwe gevallen en 400.000 sterfgevallen in 2012. Bijna de helft van de nieuwe gevallen van EC wereldwijd wordt gevonden in China, en slokdarmplaveiselcelcarcinoom (ESCC) is het overheersende histologische type. Een reeks etiologische factoren voor ESCC is voorgesteld in eerdere onderzoeken die zijn uitgevoerd in regio's met een hoge prevalentie van China, waaronder leeftijd, familiegeschiedenis van ESCC, slechte voedingsstatus, roken en drinken, blootstelling aan chemische kankerverwekkende stoffen en infectie met humaan papillomavirus (HPV). Maar de belangrijkste etiologische factoren zijn niet definitief geïdentificeerd.

Omdat er doorgaans geen symptomen zijn in de vroege stadia van ESCC, wordt de overgrote meerderheid van de gevallen klinisch gediagnosticeerd in een vergevorderd stadium. De totale overleving na vijf jaar is ongeveer 20% in China, en is nog lager in minder ontwikkelde landen. Als de ziekte echter in een vroeg stadium wordt ontdekt, kan de vijfjaarsoverleving 80% of meer zijn. Deze diepgaande verbetering in overleving geeft aan dat er duidelijk behoefte is aan effectieve strategieën voor vroege detectie om een ​​eerdere diagnose en curatieve behandeling mogelijk te maken. Slokdarmplaveiseldysplasie (ESD) wordt beschouwd als de premaligne voorloperlaesie voor ESCC en houdt een hoog risico in voor progressie naar invasieve kanker. Zowel ESD als kwaadaardige laesies in een vroeg stadium (carcinoma in situ, CIS) zijn daarom screeningdoelen voor ESCC. Er zijn verschillende screeningsmethoden getest en endoscopie met jodiumkleuring is de gouden standaardtechniek voor de diagnose van ESCC en zijn voorloperlaesies. Endoscopische screening is daarom algemeen aanvaard als een optimale strategie bij de secundaire preventie van ESCC. Echter, rekening houdend met de hoge kosten en het invasieve karakter van endoscopie, moeten de effectiviteit en kosteneffectiviteit van een dergelijke screening worden geëvalueerd voordat een bevolkingsbreed screeningsprogramma wordt ingevoerd. Bewijs met betrekking tot de werkzaamheid van endoscopische screening op ESCC is voornamelijk gebaseerd op observationele studies in regio's met een hoog risico. Er is slechts één niet-gerandomiseerde gecontroleerde studie geweest waarin werd gemeld dat endoscopie een positieve rol speelt bij het terugdringen van de mortaliteit. Er zijn tot op heden geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) gerapporteerd die endoscopische screening evalueren. Observationele onderzoeken en onderzoeken die niet gerandomiseerd zijn, zijn beperkt in het bepalen van de werkelijke voordelen van screening op het verminderen van de mortaliteit als gevolg van mogelijke lead-time bias, length-time bias en confounding bias. Daarom is grootschalige, op populatie gebaseerde RCT in één stap nodig om de werkzaamheid van endoscopische screening op ESCC te bepalen.

In januari 2012 zijn we gestart met het ESECC-onderzoek (Endoscopische screening op slokdarmkanker in China) in het landelijke Hua County in de provincie Henan, een regio met een hoog risico in het noorden van centraal China. Dit is de eerste populatie-gebaseerde RCT die tot doel heeft de werkzaamheid en kosteneffectiviteit van endoscopische screening voor ESCC wereldwijd te evalueren.

STUDIEONTWERP Omgeving en deelnemers Deze ESECC-proef werd uitgevoerd in het landelijke Hua County, een landbouwgebied in het noordelijke deel van de provincie Henan, de Volksrepubliek China met een plattelandsbevolking van 1,1 miljoen. De mortaliteit voor ESCC in dit gebied behoort tot de hoogste ter wereld.

Deelnemers kwamen in aanmerking voor het onderzoek als ze aan de volgende criteria voldoen: 1) permanent verblijf in een doeldorp; 2) leeftijd 45-69 (> 5 jaar levensverwachting), en geen voorgeschiedenis van endoscopisch onderzoek binnen 5 jaar voorafgaand aan het eerste interview; 3) geen voorgeschiedenis van kanker of psychische stoornis; 4) negatief voor hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) en humaan immunodeficiëntievirus (HIV); 5) vrijwillige deelname en instemming om alle fasen van het examen af ​​te ronden.

Randomisatie Deze ESECC-studie was opgezet als een cluster-RCT. Er zijn in totaal 968 dorpen op het platteland van Hua County, en 668 doeldorpen werden willekeurig geselecteerd uit de 846 dorpen met een bevolkingsomvang variërend van 500 tot 3.000 in Hua County. Deze 668 doeldorpen werden willekeurig toegewezen aan de screeningarm van de studie of de controlearm in een verhouding van 1:1 (334 dorpen in elke arm), met behulp van een geblokkeerde randomisatieprocedure op basis van de totale bevolkingsomvang van elk dorp om de steekproefomvang tussen de twee studiearmen.

Steekproefomvang Volgens het registratiesysteem New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) van Hua County werd de gecombineerde incidentie van gevorderde slokdarmkanker en kanker van de maagcardia in de doelpopulatie (leeftijd 45-69) geschat op 184,07/100.000 in 2011. De berekening van de vereiste steekproefomvang was gebaseerd op de volgende aannames: de gemiddelde periode van progressie van ernstige dysplasie naar EC is 5 jaar en de opbouwtijd is 5 jaar; de studieperiode was vastgesteld op 10 jaar en 5% van de deelnemers zou per jaar verloren gaan voor follow-up; 5% van de deelnemers aan de controle-arm zou tijdens de onderzoeksperiode zelfstandig endoscopisch onderzoek willen ondergaan. Ten slotte, met in totaal 32.337 ingeschreven deelnemers (1:1 tussen armen, ~20% van alle in aanmerking komende inwoners in doeldorpen), kan een statistisch vermogen van 86% bij een eenzijdig significantieniveau van 0,025 worden bereikt, zelfs als slechts 30% van gevorderde EG-gevallen werden beschermd door screening. Het aantal deelnemers dat in elk doeldorp was ingeschreven, werd bepaald door het gewicht van de bevolkingsomvang van het dorp zelf in de totale bevolking van de hele arm.

Interventie Een geïnformeerde toestemming werd verkregen van elke studiedeelnemer. Basisinformatie zoals naam, geslacht, geboortedatum, adres en telefoonnummer werd vervolgens verzameld en beheerd met behulp van een op maat ontworpen databasesysteem. Alle deelnemers ondergingen een lichamelijk onderzoek waarbij lengte, gewicht en bloeddruk werden gemeten. Er werden bloedmonsters verzameld om te screenen op HBV, HCV en HIV, en deelnemers met een van deze infecties werden uitgesloten. Een computerondersteund een-op-een vragenlijstonderzoek werd voor alle deelnemers uitgevoerd door getrainde interviewers om gegevens te verzamelen over mogelijke risicofactoren voor slokdarmkanker. EQ-5D-3L, een gestandaardiseerd generiek instrument, werd in deze ESECC-studie gebruikt om de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQOL) te beoordelen. Gestandaardiseerde uitleg met betrekking tot de items in de vragenlijst werd gegeven als de deelnemer de vragen niet kon begrijpen of adequaat kon reageren .

In de screeningsarm werd standaard gastro-intestinale endoscopie (UGE) met jodiumkleuring uitgevoerd door artsen met ervaring in endoscopisch onderzoek. De gehele slokdarm en maag werden visueel onderzocht en er werden biopten genomen van alle focale laesies. Standaardplaatsen in de slokdarm (28 en 33 centimeter distaal van de snijtanden in de 6 uur-positie) werden gebiopt als er elders geen visueel identificeerbare afwijkingen werden gevonden. Biopsiespecimens werden gefixeerd in 10% formaldehyde, ingebed in paraffine, gesneden op 5 μm en gekleurd met hematoxyline en eosine. De biopsieglaasjes werden beoordeeld door pathologen van het Anyang Cancer Hospital zonder kennis van de endoscopische bevindingen. Diagnoses van ESD (mild, matig en ernstig), CIS en plaveiselcelcarcinoom werden onafhankelijk bevestigd door twee pathologen en discrepanties in hun histologische diagnoses werden in overleg beoordeeld. Om de situatie bij echte screening op bevolkingsniveau zo goed mogelijk weer te geven, werden deelnemers bij wie ernstige plaveiseldysplasie, CIS of plaveiselcelcarcinoom in de slokdarm of kwaadaardige laesies op andere locaties werden gediagnosticeerd, alleen op de hoogte gebracht van de diagnose en voorzien van passend medisch advies , in plaats van rechtstreeks hun verdere klinische behandeling te regelen.

In de controle-arm werd geen endoscopische screening uitgevoerd en werd een abdominale echografie gebruikt die geen verband hield met de diagnose slokdarmkanker.

Follow-up en resultaten Het primaire eindpunt van het onderzoek was EC-specifieke mortaliteit, en de secundaire eindpunten omvatten mortaliteit door alle oorzaken, incidentie van vergevorderde EC en kosten per gewonnen quality-adjusted-life-year (QALY). Twee bronnen van follow-upgegevens werden gebruikt om uitkomstgebeurtenissen in dit onderzoek te identificeren, namelijk huis-aan-huisinterviews en elektronische registratiegegevens. Een overzicht van vitale gebeurtenissen, waaronder de ervaring met UGE, het begin van kanker en de dood, zal worden verzameld door middel van jaarlijkse huis-aan-huisinterviews met alle cohortleden. Gegevens over het optreden en overlijden van kanker werden ook verzameld van het New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) van Hua County, een door de overheid beheerd ziekteverzekeringsprogramma op het platteland van China met een participatiegraad van bijna 100%, waarvan is bewezen dat het een ideale gegevensbron met betrekking tot het voorkomen, de diagnose en de behandeling van kanker, en respectievelijk uit de Death Registry of National Centers for Disease Control and Prevention (DR-CCDC).

Ethische verklaring Deze proef werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van de Peking University School of Oncology, China. Geïnformeerde toestemming werd verkregen van elke deelnemer.