Skuteczność endoskopowych badań przesiewowych w raku przełyku w Chinach (ESECC) (ESECC)

TŁO Rak przełyku (EC) jest jednym z najczęstszych nowotworów na świecie i główną przyczyną zgonów z powodu raka, z ponad 450 000 nowych przypadków i 400 000 zgonów w 2012 r. Prawie połowa nowych przypadków EC na całym świecie występuje w Dominującym typem histologicznym jest rak płaskonabłonkowy przełyku (ESCC). We wcześniejszych badaniach przeprowadzonych w regionach Chin o wysokiej częstości występowania zaproponowano szereg czynników etiologicznych ESCC, w tym wiek, historię ESCC w rodzinie, zły stan odżywienia, palenie i picie, narażenie na chemiczne czynniki rakotwórcze i zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Ale główne czynniki etiologiczne nie zostały ostatecznie zidentyfikowane.

Ponieważ zazwyczaj we wczesnych stadiach ESCC nie występują żadne objawy, zdecydowana większość przypadków jest diagnozowana klinicznie na zaawansowanym etapie. Całkowite pięcioletnie przeżycie wynosi około 20% w Chinach i jest jeszcze niższe w krajach słabiej rozwiniętych. Jeśli jednak choroba zostanie wykryta we wczesnym stadium, pięcioletnie przeżycie może wynosić 80% lub więcej. Ta głęboka poprawa przeżycia wskazuje wyraźnie na potrzebę skutecznych strategii wczesnego wykrywania, aby umożliwić wczesną diagnozę i leczenie. Dysplazja płaskonabłonkowa przełyku (ESD) jest uważana za przednowotworową zmianę prekursorową ESCC i wiąże się z wysokim ryzykiem progresji do raka inwazyjnego. ESD, jak również zmiany złośliwe we wczesnym stadium (rak in situ, CIS) są zatem celami badań przesiewowych w kierunku ESCC. Przetestowano różne metody przesiewowe, a endoskopia z barwieniem jodem jest złotym standardem w diagnostyce ESCC i zmian prekursorowych. Endoskopowe badania przesiewowe zostały zatem powszechnie zaakceptowane jako optymalna strategia w prewencji wtórnej ESCC. Biorąc jednak pod uwagę wysoki koszt i inwazyjny charakter endoskopii, skuteczność i opłacalność takich badań przesiewowych należy ocenić przed wprowadzeniem programu badań przesiewowych obejmujących całą populację. Dowody dotyczące skuteczności endoskopowych badań przesiewowych w kierunku ESCC opierają się głównie na badaniach obserwacyjnych w regionach wysokiego ryzyka. Było tylko jedno nierandomizowane, kontrolowane badanie, w którym stwierdzono, że endoskopia odgrywa pozytywną rolę w zmniejszaniu śmiertelności. Do tej pory nie zgłoszono żadnych badań z randomizacją (RCT) oceniających endoskopowe badania przesiewowe. Badania obserwacyjne i próby, które nie są randomizowane, mają ograniczone możliwości określenia rzeczywistych korzyści z badań przesiewowych w zakresie zmniejszenia śmiertelności z powodu potencjalnego błędu dotyczącego czasu realizacji, błędu długości i błędu zakłócającego. Dlatego potrzebne są jednoetapowe RCT na dużą skalę oparte na populacji, aby określić skuteczność endoskopowych badań przesiewowych w kierunku ESCC.

W styczniu 2012 roku rozpoczęliśmy badanie ESECC (Endoskopowe badanie przesiewowe w kierunku raka przełyku w Chinach) w wiejskim hrabstwie Hua w prowincji Henan, który jest regionem wysokiego ryzyka w północno-środkowych Chinach. Jest to pierwsze populacyjne RCT mające na celu ocenę skuteczności i opłacalności endoskopowych badań przesiewowych w kierunku ESCC na całym świecie.

PROJEKT STUDIUM Otoczenie i uczestnicy Badanie ESECC przeprowadzono w wiejskim hrabstwie Hua, które jest regionem rolniczym w północnej części prowincji Henan w Chińskiej Republice Ludowej, zamieszkałym przez 1,1 miliona mieszkańców obszarów wiejskich. Śmiertelność z powodu ESCC na tym obszarze należy do najwyższych na świecie.

Do badania kwalifikowali się uczestnicy, którzy spełniali następujące kryteria: 1) stałe zamieszkanie w miejscowości docelowej; 2) wiek 45-69 lat (>5 lat oczekiwanej długości życia) i brak historii badania endoskopowego w ciągu 5 lat przed wywiadem wstępnym; 3) brak historii choroby nowotworowej lub zaburzeń psychicznych; 4) ujemny w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) i ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); 5) dobrowolnego udziału i zgody na zaliczenie wszystkich etapów egzaminu.

Randomizacja Ta próba ESECC została zaprojektowana jako klastrowe RCT. W hrabstwie Hua znajduje się łącznie 968 wiosek, a 668 wiosek docelowych zostało losowo wybranych spośród 846 wiosek o liczbie ludności od 500 do 3000 w hrabstwie Hua. Te 668 wiosek docelowych zostało losowo przydzielonych do grupy przesiewowej badania lub grupy kontrolnej w stosunku 1:1 (334 wioski w każdej grupie), przy użyciu procedury zablokowanej randomizacji opartej na całkowitej wielkości populacji każdej wioski w celu zrównoważenia wielkości próbek między dwoma ramionami badania.

Wielkość próby Zgodnie z systemem rejestracji New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) w hrabstwie Hua łączny współczynnik zachorowalności na zaawansowanego raka przełyku i raka wpustu żołądka w populacji docelowej (w wieku 45-69 lat) oszacowano na 184,07/100 000 w 2011. Obliczenie wymaganej liczebności próby oparto na następujących założeniach: średni okres progresji od ciężkiej dysplazji do EC wynosi 5 lat, a czas naliczania wynosi 5 lat; okres badania ustalono na 10 lat, a 5% uczestników traciłoby czas na kontynuację rocznie; 5% uczestników grupy kontrolnej samodzielnie zgłosiłoby się na badanie endoskopowe w okresie badania. Wreszcie, przy łącznej liczbie 32 337 zarejestrowanych uczestników (1:1 między ramionami, ~20% wszystkich kwalifikujących się mieszkańców w docelowych wioskach), można osiągnąć moc statystyczną 86% przy jednostronnym poziomie istotności 0,025, nawet jeśli tylko 30% zaawansowanych przypadków WE było chronionych przez badania przesiewowe. Liczba uczestników zarejestrowanych w każdej wiosce docelowej została określona na podstawie wagi liczby ludności tej samej wsi w całkowitej populacji całej grupy.

Interwencja Od każdego uczestnika badania uzyskano świadomą zgodę. Następnie zebrano podstawowe informacje, w tym imię i nazwisko, płeć, datę urodzenia, adres i numer telefonu, i zarządzano nimi za pomocą specjalnie zaprojektowanego systemu baz danych. Wszyscy uczestnicy zostali poddani badaniu fizykalnemu, które obejmowało pomiar wzrostu, masy ciała i ciśnienia krwi. Pobrano próbki krwi do badań przesiewowych pod kątem HBV, HCV i HIV, a uczestników z którąkolwiek z tych infekcji wykluczono. Wspomagane komputerowo indywidualne badanie kwestionariuszowe zostało przeprowadzone dla wszystkich uczestników przez przeszkolonych ankieterów w celu zebrania danych na temat potencjalnych czynników ryzyka raka przełyku. EQ-5D-3L, standaryzowany ogólny instrument, został wykorzystany w tym badaniu ESECC do oceny jakości życia związanej ze zdrowiem (HRQOL). Jeśli uczestnik nie był w stanie zrozumieć pytań lub udzielić odpowiedniej odpowiedzi, zapewniono standardowe wyjaśnienia dotyczące pozycji w kwestionariuszu .

W grupie przesiewowej standardowa endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego (UGE) z barwieniem jodem została przeprowadzona przez lekarzy doświadczonych w badaniach endoskopowych. Zbadano wzrokowo cały przełyk i żołądek oraz pobrano wycinki ze wszystkich zmian ogniskowych. Standardowe miejsca w przełyku (28 i 33 centymetry dystalnie od siekaczy w pozycji na godzinie 6) poddano biopsji, jeśli gdzie indziej nie stwierdzono żadnych widocznych nieprawidłowości. Próbki biopsji utrwalono w 10% formaldehydzie, zatopiono w parafinie, pocięto na 5 μm i wybarwiono hematoksyliną i eozyną. Slajdy z biopsji zostały przejrzane przez patologów ze szpitala Anyang Cancer Hospital bez wiedzy o wynikach endoskopii. Rozpoznania ESD (łagodne, umiarkowane i ciężkie), CIS i raka płaskonabłonkowego zostały niezależnie potwierdzone przez dwóch patologów, a rozbieżności w ich diagnozach histologicznych zostały rozstrzygnięte w drodze konsultacji. Aby jak najlepiej odzwierciedlić sytuację w badaniach przesiewowych na poziomie rzeczywistej populacji, uczestnicy, u których zdiagnozowano ciężką dysplazję płaskonabłonkową, CIS lub raka płaskonabłonkowego przełyku lub zmiany złośliwe w innych lokalizacjach, zostali jedynie poinformowani o diagnozie i otrzymali odpowiednią poradę medyczną , zamiast bezpośrednio organizować ich dalsze leczenie kliniczne.

W ramieniu kontrolnym nie wykonywano skriningu endoskopowego i zastosowano USG jamy brzusznej, które nie miało związku z rozpoznaniem raka przełyku.

Obserwacja i wyniki Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była śmiertelność specyficzna dla EC, a drugorzędowymi punktami końcowymi była śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, częstość występowania zaawansowanej EC i koszt uzyskanych lat życia skorygowanych o jakość (QALY). Do zidentyfikowania zdarzeń końcowych w tym badaniu wykorzystano dwa źródła danych uzupełniających, a mianowicie wywiady od drzwi do drzwi i dane z rejestru elektronicznego. Rejestr ważnych wydarzeń, w tym doświadczenia z UGE, zachorowania na raka i śmierci, będzie nadal gromadzony poprzez coroczne wywiady od drzwi do drzwi ze wszystkimi członkami kohorty. Dane dotyczące występowania raka i zgonów zostały również zebrane z programu New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) w hrabstwie Hua, który jest rządowym programem ubezpieczeń zdrowotnych na obszarach wiejskich w Chinach, z prawie 100% udziałem, który okazał się idealnym źródło danych dotyczące występowania, diagnostyki i leczenia raka oraz odpowiednio z Rejestru Zgonów Krajowych Centrów Kontroli i Prewencji Chorób (DR-CCDC).

Oświadczenie etyczne To badanie zostało zatwierdzone przez Institutional Review Board of Peking University School of Oncology, Chiny. Od każdego uczestnika uzyskano świadomą zgodę.