Effekten af ​​endoskopiscreening på esophageal cancer i Kina (ESECC) (ESECC)

BAGGRUND Spiserørskræft (EC) er en af ​​de mest almindelige kræftformer i verden og er en førende årsag til kræftdød med mere end 450.000 nye tilfælde og 400.000 dødsfald i 2012. Næsten halvdelen af ​​de nye tilfælde af EC på verdensplan findes i Kina, og esophageal pladecellecarcinom (ESCC) er den dominerende histologiske type. En række ætiologiske faktorer for ESCC er blevet foreslået i tidligere undersøgelser udført i højprævalensregioner i Kina, herunder alder, familiehistorie med ESCC, dårlig ernæringsstatus, rygning og drikkeri, eksponering for kemisk carcinogen og human papillomavirus (HPV) infektion. Men de vigtigste ætiologiske faktorer er ikke endeligt identificeret.

Fordi der typisk ikke er symptomer i de tidlige stadier af ESCC, diagnosticeres langt de fleste tilfælde klinisk på et fremskredent stadium. Den samlede fem-års overlevelse er omkring 20% ​​i Kina, og er endnu lavere i mindre udviklede lande. Men hvis sygdommen findes på et tidligt stadium, kan femårs overlevelsen være 80 % eller mere. Denne dybtgående forbedring af overlevelse indikerer, at der er et klart behov for effektive tidlige detektionsstrategier for at muliggøre tidligere diagnose og helbredende behandling. Esophageal pladeepiteldysplasi (ESD) anses for at være den præmaligne prækursorlæsion for ESCC og rummer en høj risiko for progression til invasiv cancer. ESD såvel som tidlige maligne læsioner (carcinoma in situ, CIS) er derfor screeningmål for ESCC. Forskellige screeningmetoder er blevet testet, og endoskopi med jodfarvning er guldstandardteknikken til diagnosticering af ESCC og dets prækursorlæsioner. Endoskopisk screening er derfor blevet bredt accepteret som en optimal strategi i den sekundære forebyggelse af ESCC. Men under hensyntagen til de høje omkostninger og den invasive karakter af endoskopi, skal effektiviteten og omkostningseffektiviteten af ​​en sådan screening evalueres før indførelse af et screeningprogram for hele befolkningen. Beviser vedrørende effektiviteten af ​​endoskopisk screening for ESCC er overvejende baseret på observationsundersøgelser i højrisikoområder. Der har kun været et ikke-randomiseret kontrolleret forsøg, som rapporterede, at endoskopi spiller en positiv rolle i at reducere dødeligheden. Ingen randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er), der evaluerer endoskopisk screening, er blevet rapporteret til dato. Observationsstudier og forsøg, som ikke er randomiserede, er begrænsede til at bestemme de sande fordele ved screening med hensyn til at reducere dødeligheden på grund af potentielle ledetidsbias, længdetidsbias og confounding bias. Derfor er et-trins storskala populationsbaseret RCT nødvendig for at bestemme effektiviteten af ​​endoskopisk screening for ESCC.

I januar 2012 påbegyndte vi forsøget med ESECC (Endoskopisk screening for esophageal cancer i Kina) i det landlige Hua County i Henan-provinsen, som er en højrisikoregion i det nordlige centrale Kina. Dette er den første befolkningsbaserede RCT, der sigter mod at evaluere effektiviteten og omkostningseffektiviteten af ​​endoskopisk screening for ESCC på verdensplan.

STUDIEDESIGN Indstilling og deltagere Dette ESECC-forsøg blev udført i det landlige Hua County, som er en landbrugsregion i den nordlige del af Henan-provinsen, Folkerepublikken Kina med en landbefolkning på 1,1 millioner. Dødeligheden for ESCC i dette område er blandt de højeste i verden.

Deltagerne var kvalificerede til undersøgelsen, hvis de opfylder følgende kriterier: 1) permanent ophold i en mållandsby; 2) alder 45-69 (>5 års forventet levealder) og ingen historie med endoskopisk undersøgelse inden for 5 år før den indledende samtale; 3) ingen historie med kræft eller psykisk lidelse; 4) negativ for hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) og human immundefektvirus (HIV); 5) frivillig deltagelse og aftale om at gennemføre alle faser af eksamen.

Randomisering Dette ESECC-forsøg blev designet som en klynge-RCT. Der er i alt 968 landsbyer i det landlige Hua County, og 668 mållandsbyer blev tilfældigt udvalgt blandt de 846 landsbyer med befolkningsstørrelser fra 500 til 3.000 i Hua County. Disse 668 mållandsbyer blev tilfældigt allokeret til undersøgelsesarmen i undersøgelsen eller kontrolarmen i et forhold på 1:1 (334 landsbyer i hver arm), ved hjælp af en blokeret randomiseringsprocedure baseret på den samlede befolkningsstørrelse i hver landsby for at balancere stikprøvestørrelser mellem de to undersøgelsesarme.

Prøvestørrelse Ifølge registreringssystemet New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) i Hua County blev den kombinerede forekomst af fremskreden esophageal cancer og cancer i gastrisk cardia i den målrettede befolkning (alder 45-69) estimeret til at være 184,07/100.000 i 2011. Beregning af den nødvendige stikprøvestørrelse var baseret på følgende antagelser: den gennemsnitlige progressionsperiode fra svær dysplasi til EC er 5 år, og optjeningstiden er 5 år; undersøgelsesperioden blev sat til 10 år, og 5 % af deltagerne ville gå tabt til opfølgning om året; 5 % af deltagerne i kontrolarmen ville søge endoskopisk undersøgelse uafhængigt i løbet af undersøgelsesperioden. Endelig, med i alt 32.337 deltagere tilmeldt (1:1 mellem armene, ~20% af alle berettigede indbyggere i mållandsbyer), kan statistisk styrke på 86% på et ensidigt 0,025 signifikansniveau opnås, selvom kun 30% af fremskredne EF-tilfælde blev beskyttet ved screening. Antallet af deltagere tilmeldt hver mållandsby blev bestemt af vægten af ​​selve landsbyens befolkningsstørrelse i den samlede befolkning i hele armen.

Intervention Der blev indhentet et informeret samtykke fra hver undersøgelsesdeltager. Grundlæggende oplysninger, herunder navn, køn, fødselsdato, adresse og telefonnummer, blev derefter indsamlet og administreret ved hjælp af et specialdesignet databasesystem. Alle deltagere modtog en fysisk undersøgelse, som omfattede måling af højde, vægt og blodtryk. Blodprøver blev indsamlet for at screene for HBV, HCV og HIV, og deltagere med nogen af ​​disse infektioner blev udelukket. En computerstøttet en-til-en spørgeskemaundersøgelse blev udført for alle deltagere af trænede interviewere for at indsamle data om potentielle risikofaktorer for kræft i spiserøret. EQ-5D-3L, et standardiseret generisk instrument, blev brugt i dette ESECC-forsøg til at vurdere sundhedsrelateret livskvalitet (HRQOL). Standardiserede forklaringer vedrørende emnerne i spørgeskemaet blev givet, hvis deltageren ikke var i stand til at forstå spørgsmålene eller svare korrekt. .

I screeningsarmen blev standard øvre gastrointestinal endoskopi (UGE) med jodfarvning udført af læger med erfaring i endoskopisk undersøgelse. Hele spiserøret og maven blev visuelt undersøgt, og der blev taget biopsier fra alle fokale læsioner. Standardsteder i spiserøret (28 og 33 centimeter distalt for fortænderne i positionen klokken 6) blev biopsieret, hvis der ikke blev fundet visuelt identificerbare abnormiteter andre steder. Biopsiprøver blev fikseret i 10 % formaldehyd, indlejret i paraffin, snittet ved 5 μm og farvet med hæmatoxylin og eosin. Biopsiobjektglassene blev gennemgået af patologer på Anyang Cancer Hospital uden kendskab til de endoskopiske fund. Diagnoser af ESD (mild, moderat og svær), CIS og pladecellekarcinom blev uafhængigt bekræftet af to patologer, og uoverensstemmelser i deres histologiske diagnoser blev bedømt ved konsultation. For at afspejle situationen i reel screening på befolkningsniveau så meget som muligt, blev deltagere, som blev diagnosticeret med svær pladecelledysplasi, CIS eller pladecellekarcinom i spiserøret eller ondartede læsioner på andre steder, kun informeret om diagnosen og forsynet med passende medicinsk rådgivning snarere end at arrangere direkte deres videre kliniske behandling.

I kontrolarmen blev der ikke udført endoskopisk screening, og der blev anvendt en abdominal ultralydsskanning, som ikke havde nogen sammenhæng med diagnosen spiserørskræft.

Opfølgning og resultater Det primære endepunkt for forsøget var EC-specifik dødelighed, og de sekundære endepunkter omfattede dødelighed af alle årsager, forekomst af fremskreden EC og omkostninger pr. opnået kvalitetsjusteret-leveår (QALY). To kilder til opfølgningsdata blev brugt til at identificere udfaldsbegivenheder i denne undersøgelse, nemlig dør-til-dør-interviews og elektroniske registerdata. En registrering af vitale begivenheder, herunder oplevelsen af ​​UGE, begyndende kræft og død, vil fortsat blive indsamlet gennem årlige dør-til-dør-interviews med alle kohortemedlemmer. Data vedrørende forekomst og død af kræft blev også indsamlet fra New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) i Hua County, som er et regeringsdrevet sygesikringsprogram i landdistrikterne i Kina med en næsten 100 % deltagelsesrate, som har vist sig at være en ideel datakilde vedrørende kræftforekomst, diagnose og behandling og fra henholdsvis Dødsregistret for Nationale Centre for Disease Control and Prevention (DR-CCDC).

Etikerklæring Dette forsøg blev godkendt af Institutional Review Board ved Peking University School of Oncology, Kina. Der blev indhentet informeret samtykke fra hver deltager.