Endoskooppisen seulonnan teho ruokatorven syöpää varten Kiinassa (ESECC) (ESECC)

TAUSTA Ruokatorven syöpä (EC) on yksi yleisimmistä syövistä maailmassa, ja se on johtava syöpäkuolemien aiheuttaja. Yli 450 000 uutta tapausta ja 400 000 kuolemaa vuonna 2012. Lähes puolet maailman uusista syöpätapauksista löytyy Kiinassa, ja esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) on vallitseva histologinen tyyppi. Aiemmissa Kiinan korkean esiintyvyyden alueilla tehdyissä tutkimuksissa on ehdotettu sarjaa ESCC:n etiologisia tekijöitä, mukaan lukien ikä, ESCC:n suvussa esiintynyt historia, huono ravitsemustila, tupakointi ja juominen, altistuminen kemiallisille karsinogeeneille ja ihmisen papilloomavirus (HPV) -infektio. Mutta tärkeimpiä etiologisia tekijöitä ei ole lopullisesti tunnistettu.

Koska ESCC:n alkuvaiheessa ei tyypillisesti ole oireita, suurin osa tapauksista diagnosoidaan kliinisesti pitkälle edenneessä vaiheessa. Viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaste on Kiinassa noin 20 % ja vielä alhaisempi vähemmän kehittyneissä maissa. Kuitenkin, jos tauti havaitaan varhaisessa vaiheessa, viiden vuoden eloonjäämisaste voi olla 80 % tai enemmän. Tämä syvällinen eloonjäämisen parantuminen osoittaa selvästi, että tarvitaan tehokkaita varhaisen havaitsemisen strategioita varhaisemman diagnoosin ja parantavan hoidon mahdollistamiseksi. Esophageal squamous dysplasiaa (ESD) pidetään ESCC:n esipahanlaatuisena esiasteena, ja sillä on suuri riski etenemisestä invasiiviseksi syöpään. ESD sekä varhaisen vaiheen pahanlaatuiset leesiot (carcinoma in situ, CIS) ovat siksi ESCC:n seulontakohteita. Erilaisia ​​seulontamenetelmiä on testattu, ja endoskopia jodivärjäyksellä on kultainen standarditekniikka ESCC:n ja sen esiastevaurioiden diagnosoinnissa. Endoskooppinen seulonta on siksi laajalti hyväksytty optimaalisena strategiana ESCC:n sekundaarisessa ehkäisyssä. Ottaen kuitenkin huomioon endoskopian korkeat kustannukset ja invasiivinen luonne, tällaisen seulonnan tehokkuus ja kustannustehokkuus on kuitenkin arvioitava ennen väestönlaajuisen seulontaohjelman käyttöönottoa. Näyttö endoskooppisen ESCC-seulonnan tehokkuudesta on perustunut pääasiassa havainnointitutkimuksiin korkean riskin alueilla. Vain yksi ei-satunnaistettu kontrolloitu tutkimus on raportoinut, että endoskopialla on myönteinen rooli kuolleisuuden vähentämisessä. Tähän mennessä ei ole raportoitu satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia (RCT), joissa arvioitaisiin endoskooppisia seulontatutkimuksia. Havainnointitutkimukset ja kokeet, joita ei ole satunnaistettu, ovat rajallisia määrittämään seulonnan todellisia etuja kuolleisuuden vähentämisessä mahdollisen läpimenoajan, pituuden ja hämmentävän harhan vuoksi. Siksi tarvitaan yksivaiheinen laajamittainen väestöpohjainen RCT, jotta voidaan määrittää ESCC:n endoskooppisen seulonnan tehokkuus.

Aloitimme tammikuussa 2012 ESECC-tutkimuksen (Endoscopic Screening for Esophageal Cancer in China) Henanin maakunnan Huan maakunnassa, joka on korkean riskin alue Keski-Kiinan pohjoisosassa. Tämä on ensimmäinen väestöpohjainen RCT, jonka tavoitteena on arvioida endoskooppisen ESCC-seulonnan tehokkuutta ja kustannustehokkuutta maailmanlaajuisesti.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Asetus ja osallistujat Tämä ESECC-koe suoritettiin Hua Countyn maaseudulla, joka on maatalousalue Henanin maakunnan pohjoisosassa Kiinan kansantasavallassa ja jossa asuu 1,1 miljoonaa asukasta. ESCC-kuolleisuus tällä alueella on maailman korkeimpia.

Osallistujat olivat kelpoisia tutkimukseen, jos he täyttivät seuraavat kriteerit: 1) vakituinen asuinpaikka kohdekylässä; 2) ikä 45-69 (> 5 vuotta elinajanodote), eikä endoskopiatutkimusta 5 vuoden aikana ennen ensimmäistä haastattelua; 3) ei syöpää tai mielenterveyshäiriötä; 4) negatiivinen hepatiitti B -virukselle (HBV), hepatiitti C -virukselle (HCV) ja ihmisen immuunikatovirukselle (HIV); 5) vapaaehtoinen osallistuminen ja suostumus kokeen kaikkien vaiheiden suorittamiseen.

Satunnaistaminen Tämä ESECC-koe suunniteltiin klusteri-RCT:ksi. Huan maaseudulla on yhteensä 968 kylää, ja 668 kohdekylää valittiin sattumanvaraisesti Huan läänin 846 kylästä, joiden väkiluku vaihtelee 500:sta 3 000:een. Nämä 668 kohdekylää jaettiin satunnaisesti tutkimuksen seulontaosioon tai kontrolliryhmään suhteessa 1:1 (334 kylää kummassakin haarassa) käyttämällä estettyä satunnaismenettelyä, joka perustuu kunkin kylän kokonaisväestökoon tasapainottamiseksi. otoskoot kahden tutkimushaan välillä.

Otoskoko Hua Countyn New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) -rekisteröintijärjestelmän mukaan edenneen ruokatorven syövän ja mahalaukun sydänsyövän yhdistetty ilmaantuvuus kohdeväestössä (45-69-vuotiaat) arvioitiin 184,07/100 000 vuonna 2011. Tarvittavan otoskoon laskeminen perustui seuraaviin oletuksiin: keskimääräinen etenemisaika vaikeasta dysplasiasta EC:ksi on 5 vuotta ja kerryttämisaika on 5 vuotta; tutkimusjaksoksi asetettiin 10 vuotta, ja 5 % osallistujista jäisi seurantaan vuodessa; 5 % kontrolliryhmän osallistujista hakeutuisi endoskooppiseen tutkimukseen itsenäisesti tutkimusjakson aikana. Lopuksi, kun yhteensä 32 337 osallistujaa on ilmoittautunut (1:1 haarojen välillä, ~20 % kaikista kohdekylien tukikelpoisista asukkaista), voidaan saavuttaa 86 %:n tilastollinen teho yksipuolisella 0,025 merkitsevyystasolla, vaikka vain 30 %. pitkälle edenneistä EY-tapauksista suojattiin seulonnalla. Jokaisessa kohdekylässä ilmoittautuneiden osallistujien määrä määritettiin juuri kylän väestökoon painon mukaan koko käsivarren kokonaisväestössä.

Interventio Jokaiselta tutkimukseen osallistuneelta saatiin tietoinen suostumus. Perustiedot, kuten nimi, sukupuoli, syntymäaika, osoite ja puhelinnumero, kerättiin ja niitä hallittiin räätälöidyn tietokantajärjestelmän avulla. Kaikki osallistujat saivat fyysisen tutkimuksen, joka sisälsi pituuden, painon ja verenpaineen mittauksen. Verinäytteet kerättiin HBV:n, HCV:n ja HIV:n seulomiseksi, ja osallistujat, joilla oli jokin näistä infektioista, suljettiin pois. Koulutetut haastattelijat suorittivat tietokoneavusteisen henkilökohtaisen kyselytutkimuksen kaikille osallistujille kerätäkseen tietoa mahdollisista ruokatorven syövän riskitekijöistä. EQ-5D-3L, standardoitu geneerinen instrumentti, käytettiin tässä ESECC-tutkimuksessa terveyteen liittyvän elämänlaadun (HRQOL) arvioimiseen. Kyselylomakkeen kohdista annettiin standardisoituja selityksiä, jos osallistuja ei ymmärtänyt kysymyksiä tai vastannut asianmukaisesti. .

Seulontahaarassa endoskooppiseen tutkimukseen perehtyneet lääkärit suorittivat standardin ylemmän maha-suolikanavan endoskopian (UGE) jodivärjäyksellä. Koko ruokatorvi ja vatsa tutkittiin visuaalisesti ja kaikista fokaalisista leesioista otettiin biopsiat. Ruokatorven standardipaikat (28 ja 33 senttimetriä distaalisesti etuhammista kello 6 asennossa) otettiin biopsiasta, jos muualta ei löytynyt visuaalisesti tunnistettavia poikkeavuuksia. Biopsianäytteet kiinnitettiin 10-prosenttisessa formaldehydissä, upotettiin parafiiniin, leikattiin 5 μm: llä ja värjättiin hematoksyliinillä ja eosiinilla. Anyangin syöpäsairaalan patologit arvioivat biopsialevyt tietämättä endoskooppisista löydöksistä. Kaksi patologia vahvisti itsenäisesti ESD:n (lievä, keskivaikea ja vaikea), CIS- ja levyepiteelisyöpädiagnoosit, ja heidän histologisten diagnoosiensa erot päätettiin konsultaatiolla. Jotta tilanne näkyisi mahdollisimman hyvin todellisessa populaatiotason seulonnassa, osallistujille, joilla oli diagnosoitu vakava levyepiteelidysplasia, CIS tai levyepiteelisyöpä ruokatorvessa tai pahanlaatuisia vaurioita muissa paikoissa, ilmoitettiin vain diagnoosista ja heille annettiin asianmukainen lääketieteellinen neuvo. sen sijaan, että he järjestäisivät suoraan jatkohoitonsa.

Kontrolliryhmässä endoskooppista seulontaa ei suoritettu ja käytettiin vatsan ultraäänitutkimusta, jolla ei ollut yhteyttä ruokatorven syövän diagnoosiin.

Seuranta ja tulokset Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli EC-spesifinen kuolleisuus, ja toissijaisia ​​päätetapahtumia olivat kuolleisuus kaikista syistä, pitkälle edenneen EK:n ilmaantuvuus ja kustannus per laatusovitettu elinvuosi (QALY). Tämän tutkimuksen tulostapahtumien tunnistamiseen käytettiin kahta seurantatietolähdettä, nimittäin ovelta ovelle -haastatteluja ja sähköisiä rekisteritietoja. Tietoa tärkeistä tapahtumista, mukaan lukien UGE-kokemukset, syövän puhkeaminen ja kuolema, kerätään jatkossakin vuosittaisilla ovelta ovelle -haastatteluilla kaikkien kohortin jäsenten kanssa. Tietoa syövän esiintymisestä ja kuolemista kerättiin myös Hua Countyn New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) -ohjelmasta, joka on Kiinan maaseudulla hallituksen ylläpitämä sairausvakuutusohjelma, jonka osallistumisprosentti on lähes 100 % ja joka on osoittautunut ihanteelliseksi. tietolähde syövän esiintymisestä, diagnoosista ja hoidosta sekä kansallisten tautien valvonta- ja ehkäisykeskusten (DR-CCDC) kuolemanrekisteristä.

Eettinen lausunto Tämän kokeen hyväksyi Kiinan Pekingin yliopiston onkologian korkeakoulun Institutional Review Board. Jokaiselta osallistujalta saatiin tietoinen suostumus.