Effekten av endoskopiscreening på esofaguscancer i Kina (ESECC) (ESECC)

BAKGRUND Matstrupscancer (EC) är en av de vanligaste cancerformerna i världen och är en ledande orsak till cancerdöd, med mer än 450 000 nya fall och 400 000 dödsfall under 2012. Nästan hälften av de nya fallen av EC i världen återfinns i Kina, och esofagus skivepitelcancer (ESCC) är den dominerande histologiska typen. En rad etiologiska faktorer för ESCC har föreslagits i tidigare studier utförda i högprevalensregioner i Kina, inklusive ålder, familjehistoria av ESCC, dåligt näringstillstånd, rökning och drickande, exponering för kemisk cancerframkallning och infektion med humant papillomvirus (HPV). Men de viktigaste etiologiska faktorerna har inte definitivt identifierats.

Eftersom det vanligtvis inte finns några symtom i de tidiga stadierna av ESCC, diagnostiseras de allra flesta fall kliniskt i ett framskridet stadium. Den totala femårsöverlevnaden är cirka 20 % i Kina, och är ännu lägre i mindre utvecklade länder. Men om sjukdomen upptäcks i ett tidigt skede kan femårsöverlevnaden vara 80 % eller mer. Denna djupgående förbättring av överlevnad indikerar att det tydligt finns ett behov av effektiva tidig upptäcktsstrategier för att möjliggöra tidigare diagnos och botande behandling. Esophageal squamous dysplasi (ESD) anses vara den premaligna prekursorskadan för ESCC och har en hög risk för progression till invasiv cancer. ESD såväl som maligna lesioner i tidigt stadium (carcinoma in situ, CIS) är därför screeningmål för ESCC. Olika screeningmetoder har testats och endoskopi med jodfärgning är guldstandardtekniken för diagnos av ESCC och dess prekursorlesioner. Endoskopisk screening har därför blivit allmänt accepterad som en optimal strategi för sekundär prevention av ESCC. Med hänsyn till endoskopins höga kostnad och invasiva natur måste dock effektiviteten och kostnadseffektiviteten av sådan screening utvärderas innan ett screeningprogram för hela befolkningen införs. Bevis om effektiviteten av endoskopisk screening för ESCC har huvudsakligen baserats på observationsstudier i högriskregioner. Det har endast gjorts en icke-randomiserad kontrollerad studie som rapporterade att endoskopi spelar en positiv roll för att minska dödligheten. Inga randomiserade kontrollerade studier (RCT) som utvärderar endoskopisk screening har hittills rapporterats. Observationsstudier och prövningar som inte är randomiserade är begränsade när det gäller att fastställa de verkliga fördelarna med screening för att minska dödligheten på grund av potentiell ledtidsbias, längdtidsbias och confounding bias. Därför behövs enstegs storskalig populationsbaserad RCT för att bestämma effekten av endoskopisk screening för ESCC.

I januari 2012 inledde vi ESECC (Endoskopisk screening för matstrupscancer i Kina) på landsbygden Hua County i Henan-provinsen, som är en högriskregion i norra centrala Kina. Detta är den första populationsbaserade RCT som syftar till att utvärdera effektiviteten och kostnadseffektiviteten av endoskopisk screening för ESCC över hela världen.

STUDIEDESIGN Inramning och deltagare Detta ESECC-försök genomfördes på landsbygden i Hua County, som är en jordbruksregion i norra delen av Henan-provinsen, Folkrepubliken Kina med en landsbygdsbefolkning på 1,1 miljoner. Dödligheten för ESCC i detta område är bland de högsta i världen.

Deltagarna var berättigade till studien om de uppfyller följande kriterier: 1) permanent uppehållstillstånd i en målby; 2) ålder 45-69 (>5 års förväntad livslängd) och ingen historia av endoskopisk undersökning inom 5 år före den första intervjun; 3) ingen historia av cancer eller psykisk störning; 4) negativ för hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) och humant immunbristvirus (HIV); 5) frivilligt deltagande och samtycke till att slutföra alla faser av examinationen.

Randomisering Denna ESECC-studie utformades som ett kluster-RCT. Det finns totalt 968 byar på landsbygden i Hua County, och 668 målbyar valdes slumpmässigt ut från de 846 byarna med befolkningsstorlekar från 500 till 3 000 i Hua County. Dessa 668 målbyar fördelades slumpmässigt till screeningarmen av studien eller kontrollarmen i ett förhållande av 1:1 (334 byar i varje arm), med hjälp av en blockerad randomiseringsprocedur baserad på den totala befolkningsstorleken för varje by för att balansera provstorlekar mellan de två studiearmarna.

Provstorlek Enligt registreringssystemet New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) i Hua County, uppskattades den kombinerade incidensen av avancerad matstrupscancer och cancer i gastric cardia i målpopulationen (åldern 45-69) till 184,07/100 000 under 2011. Beräkningen av den erforderliga provstorleken baserades på följande antaganden: den genomsnittliga progressionsperioden från svår dysplasi till EC är 5 år, och ackumuleringstiden är 5 år; studieperioden sattes till 10 år, och 5 % av deltagarna skulle gå förlorade vid uppföljning per år; 5 % av deltagarna i kontrollarmen skulle söka endoskopisk undersökning självständigt under studieperioden. Slutligen, med totalt 32 337 deltagare inskrivna (1:1 mellan armarna, ~20 % av alla berättigade invånare i målbyarna), kan statistisk styrka på 86 % på en ensidig signifikansnivå på 0,025 uppnås, även om endast 30 % av avancerade EG-fall skyddades genom screening. Antalet deltagare som var inskrivna i varje målby bestämdes av vikten av befolkningsstorleken för själva byn i den totala befolkningen i hela armen.

Intervention Ett informerat samtycke erhölls från varje studiedeltagare. Grundläggande information inklusive namn, kön, födelsedatum, adress och telefonnummer samlades sedan in och hanterades med hjälp av ett specialdesignat databassystem. Alla deltagare fick en fysisk undersökning som innefattade mätning av längd, vikt och blodtryck. Blodprover samlades in för att screena för HBV, HCV och HIV, och deltagare med någon av dessa infektioner uteslöts. En datorstödd en-till-en-undersökning genomfördes för alla deltagare av utbildade intervjuare för att samla in data om potentiella riskfaktorer för matstrupscancer. EQ-5D-3L, ett standardiserat generiskt instrument, användes i denna ESECC-studie för att bedöma hälsorelaterad livskvalitet (HRQOL). Standardiserade förklaringar angående punkterna i frågeformuläret gavs om deltagaren inte kunde förstå frågorna eller svara på lämpligt sätt. .

I screeningarmen utfördes standard övre gastrointestinala endoskopi (UGE) med jodfärgning av läkare med erfarenhet av endoskopisk undersökning. Hela matstrupen och magsäcken undersöktes visuellt och biopsier togs från alla fokala lesioner. Standardställen i matstrupen (28 och 33 centimeter distalt från framtänderna i positionen klockan 6) biopsierades om inga visuellt identifierbara avvikelser hittades någon annanstans. Biopsiprover fixerades i 10 % formaldehyd, inbäddades i paraffin, snittades vid 5 μm och färgades med hematoxylin och eosin. Biopsiobjektglasen granskades av patologer vid Anyang Cancer Hospital utan kunskap om de endoskopiska fynden. Diagnoser av ESD (lindrig, måttlig och svår), CIS och skivepitelcancer bekräftades oberoende av två patologer och avvikelser i deras histologiska diagnoser bedömdes genom konsultation. För att så mycket som möjligt återspegla situationen vid screening på verklig befolkningsnivå informerades deltagare som diagnostiserades med svår skivepiteldysplasi, CIS eller skivepitelcancer i matstrupen eller maligna lesioner på andra platser endast om diagnosen och gavs lämplig medicinsk rådgivning snarare än att ordna direkt för deras fortsatta kliniska behandling.

I kontrollarmen gjordes ingen endoskopisk screening och en ultraljudsundersökning av buken som inte hade något samband med diagnosen matstrupscancer användes.

Uppföljning och resultat Studiens primära effektmått var EC-specifik dödlighet, och de sekundära effektmåtten inkluderade mortalitet av alla orsaker, incidens av avancerad EC och kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår (QALY). Två källor till uppföljningsdata användes för att identifiera utfallshändelser i denna studie, nämligen dörr-till-dörr-intervjuer och elektroniska registerdata. Ett register över viktiga händelser, inklusive upplevelsen av UGE, debut av cancer och död, kommer att fortsätta att samlas in genom årliga dörr-till-dörr-intervjuer med alla kohortmedlemmar. Data om cancerförekomst och dödsfall samlades också in från New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) i Hua County, som är ett statligt styrt sjukförsäkringsprogram på landsbygden i Kina med nästan 100 % deltagande, vilket har visat sig vara en idealisk datakälla angående cancerförekomst, diagnos och behandling, och från dödsregistret för National Centers for Disease Control and Prevention (DR-CCDC).

Etikförklaring Denna studie godkändes av den institutionella granskningsnämnden vid Peking University School of Oncology, Kina. Informerat samtycke erhölls från varje deltagare.