Efficacia dello screening endoscopico sul cancro esofageo in Cina (ESECC) (ESECC)

CONTESTO Il cancro esofageo (CE) è uno dei tumori più comuni al mondo ed è una delle principali cause di morte per cancro, con oltre 450.000 nuovi casi e 400.000 decessi nel 2012. Quasi la metà dei nuovi casi di CE in tutto il mondo si riscontra in Cina e carcinoma a cellule squamose dell'esofago (ESCC) è il tipo istologico predominante. Una serie di fattori eziologici per ESCC sono stati proposti in precedenti studi condotti in regioni ad alta prevalenza della Cina, tra cui età, storia familiare di ESCC, scarso stato nutrizionale, fumo e alcol, esposizione ad agenti cancerogeni chimici e infezione da papillomavirus umano (HPV). Ma i principali fattori eziologici non sono stati definitivamente identificati.

Poiché in genere non ci sono sintomi nelle prime fasi dell'ESCC, la stragrande maggioranza dei casi viene diagnosticata clinicamente in una fase avanzata. La sopravvivenza globale a cinque anni è di circa il 20% in Cina, ed è ancora più bassa nei paesi meno sviluppati. Tuttavia, se la malattia si trova in una fase precoce, la sopravvivenza a cinque anni può essere dell'80% o superiore. Questo profondo miglioramento della sopravvivenza indica chiaramente la necessità di efficaci strategie di diagnosi precoce per consentire una diagnosi precoce e un trattamento curativo. La displasia squamosa esofagea (ESD) è considerata la lesione precursore precancerosa dell'ESCC e presenta un alto rischio di progressione verso il cancro invasivo. L'ESD così come le lesioni maligne allo stadio iniziale (carcinoma in situ, CIS) sono quindi bersagli di screening per l'ESCC. Sono stati testati vari metodi di screening e l'endoscopia con colorazione con iodio è la tecnica gold standard per la diagnosi di ESCC e delle sue lesioni precursori. Lo screening endoscopico è stato quindi ampiamente accettato come strategia ottimale nella prevenzione secondaria dell'ESCC. Tuttavia, tenendo conto del costo elevato e della natura invasiva dell'endoscopia, l'efficacia e il rapporto costo-efficacia di tale screening devono essere valutati prima dell'introduzione di un programma di screening a livello di popolazione. Le prove relative all'efficacia dello screening endoscopico per ESCC si sono basate prevalentemente su studi osservazionali in regioni ad alto rischio. C'è stato solo uno studio controllato non randomizzato che ha riportato che l'endoscopia svolge un ruolo positivo nella riduzione della mortalità. Ad oggi non sono stati riportati studi controllati randomizzati (RCT) che valutano lo screening endoscopico. Gli studi e le prove osservazionali che non sono randomizzati sono limitati nel determinare i veri benefici dello screening sulla riduzione della mortalità a causa di potenziali bias di lead time, bias di lunghezza e bias di confusione. Pertanto, sono necessari RCT su larga scala basati sulla popolazione per determinare l'efficacia dello screening endoscopico per l'ESCC.

Nel gennaio 2012, abbiamo avviato lo studio ESECC (Endoscopic Screening for Esophageal Cancer in China) nella contea rurale di Hua della provincia di Henan, che è una regione ad alto rischio nella Cina centro-settentrionale. Questo è il primo RCT basato sulla popolazione che mira a valutare l'efficacia e il rapporto costo-efficacia dello screening endoscopico per ESCC in tutto il mondo.

DISEGNO DELLO STUDIO Contesto e partecipanti Questo studio ESECC è stato condotto nella contea rurale di Hua, che è una regione agricola nella parte settentrionale della provincia di Henan, Repubblica popolare cinese con una popolazione rurale di 1,1 milioni. La mortalità per ESCC in quest'area è tra le più alte al mondo.

I partecipanti erano eleggibili per lo studio se soddisfacevano i seguenti criteri: 1) residenza permanente in un villaggio target; 2) età 45-69 (> 5 anni di aspettativa di vita) e nessuna storia di esame endoscopico nei 5 anni precedenti l'intervista iniziale; 3) nessuna storia di cancro o disturbo mentale; 4) negativo al virus dell'epatite B (HBV), al virus dell'epatite C (HCV) e al virus dell'immunodeficienza umana (HIV); 5) partecipazione volontaria e impegno a completare tutte le fasi dell'esame.

Randomizzazione Questo studio ESECC è stato progettato come cluster RCT. Ci sono un totale di 968 villaggi nella contea rurale di Hua e 668 villaggi target sono stati selezionati a caso dagli 846 villaggi con una popolazione compresa tra 500 e 3.000 nella contea di Hua. Questi 668 villaggi target sono stati assegnati in modo casuale al braccio di screening dello studio o al braccio di controllo con un rapporto di 1:1 (334 villaggi in ciascun braccio), utilizzando una procedura di randomizzazione bloccata basata sulla dimensione totale della popolazione di ciascun villaggio per bilanciare il dimensioni del campione tra i due bracci dello studio.

Dimensione del campione Secondo il sistema di registrazione del New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) della contea di Hua, il tasso di incidenza combinato del cancro esofageo avanzato e del cancro del cardias gastrico nella popolazione target (età 45-69) è stato stimato in 184,07/100.000 nel 2011. Il calcolo della dimensione del campione richiesta si basava sui seguenti presupposti: il periodo medio di progressione dalla displasia grave alla CE è di 5 anni e il tempo di maturazione è di 5 anni; il periodo di studio è stato fissato a 10 anni e il 5% dei partecipanti andrebbe perso al follow-up all'anno; Il 5% dei partecipanti al braccio di controllo richiederebbe l'esame endoscopico in modo indipendente durante il periodo di studio. Infine, con un totale di 32.337 partecipanti iscritti (1:1 tra le braccia, ~20% di tutti i residenti idonei nei villaggi target), è possibile raggiungere una potenza statistica dell'86% con un livello di significatività unilaterale di 0,025, anche se solo il 30% dei casi avanzati di CE erano protetti dallo screening. Il numero di partecipanti iscritti in ciascun villaggio target è stato determinato dal peso della dimensione della popolazione del villaggio stesso rispetto alla popolazione totale dell'intero braccio.

Intervento Un consenso informato è stato ottenuto da ciascun partecipante allo studio. Le informazioni di base tra cui nome, sesso, data di nascita, indirizzo e numero di telefono sono state quindi raccolte e gestite utilizzando un sistema di database progettato su misura. Tutti i partecipanti hanno ricevuto un esame fisico che includeva la misurazione di altezza, peso e pressione sanguigna. Sono stati raccolti campioni di sangue per lo screening di HBV, HCV e HIV e sono stati esclusi i partecipanti con una qualsiasi di queste infezioni. Un questionario individuale assistito da computer è stato condotto per tutti i partecipanti da intervistatori qualificati per raccogliere dati sui potenziali fattori di rischio per il cancro esofageo. EQ-5D-3L, uno strumento generico standardizzato, è stato utilizzato in questo studio ESECC per valutare la qualità della vita correlata alla salute (HRQOL). Spiegazioni standardizzate relative agli elementi del questionario sono state fornite se il partecipante non era in grado di comprendere le domande o di rispondere in modo appropriato .

Nel braccio di screening, l'endoscopia gastrointestinale superiore standard (UGE) con colorazione con iodio è stata eseguita da medici esperti nell'esame endoscopico. L'intero esofago e lo stomaco sono stati esaminati visivamente e sono state prelevate biopsie da tutte le lesioni focali. I siti standard nell'esofago (28 e 33 centimetri distali agli incisivi nella posizione delle 6) sono stati sottoposti a biopsia se non sono state trovate anomalie visivamente identificabili altrove. I campioni bioptici sono stati fissati in formaldeide al 10%, inclusi in paraffina, sezionati a 5μm e colorati con ematossilina ed eosina. I vetrini della biopsia sono stati esaminati dai patologi dell'Anyang Cancer Hospital senza la conoscenza dei risultati endoscopici. Le diagnosi di ESD (lieve, moderata e grave), CIS e carcinoma a cellule squamose sono state confermate in modo indipendente da due patologi e le discrepanze nelle loro diagnosi istologiche sono state giudicate mediante consultazione. Per riflettere il più possibile la situazione nello screening a livello di popolazione reale, i partecipanti a cui è stata diagnosticata una grave displasia squamosa, CIS o carcinoma a cellule squamose nell'esofago o lesioni maligne in altri siti sono stati solo informati della diagnosi e forniti di un'adeguata consulenza medica , piuttosto che organizzare direttamente il loro ulteriore trattamento clinico.

Nel braccio di controllo non è stato eseguito alcuno screening endoscopico ed è stata utilizzata un'ecografia addominale che non aveva alcuna associazione con la diagnosi di cancro esofageo.

Follow-up ed esiti L'endpoint primario dello studio era la mortalità specifica per EC, mentre gli endpoint secondari includevano la mortalità per tutte le cause, l'incidenza di EC avanzata e il costo per anno di vita aggiustato per la qualità (QALY) guadagnato. Due fonti di dati di follow-up sono state utilizzate per identificare gli eventi esiti in questo studio, vale a dire interviste porta a porta e dati del registro elettronico. Un record di eventi vitali, inclusa l'esperienza di UGE, insorgenza di cancro e morte, continuerà a essere raccolto attraverso interviste porta a porta annuali con tutti i membri della coorte. I dati relativi all'insorgenza del cancro e alla morte sono stati raccolti anche dal New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) della contea di Hua, che è un programma di assicurazione sanitaria gestito dal governo nella Cina rurale con un tasso di partecipazione quasi del 100% che si è dimostrato un ideale fonte di dati riguardanti l'insorgenza, la diagnosi e il trattamento del cancro e rispettivamente dal registro dei decessi dei centri nazionali per il controllo e la prevenzione delle malattie (DR-CCDC).

Dichiarazione etica Questo studio è stato approvato dall'Institutional Review Board della Peking University School of Oncology, Cina. Il consenso informato è stato ottenuto da ciascun partecipante.