Effekten av endoskopiscreening på esophageal cancer i Kina (ESECC) (ESECC)

BAKGRUNN Spiserørskreft (EC) er en av de vanligste kreftformene i verden, og er en ledende årsak til kreftdødsfall, med mer enn 450 000 nye tilfeller og 400 000 dødsfall i 2012. Nesten halvparten av de nye tilfellene av EC på verdensbasis finnes i Kina, og esophageal plateepitelkarsinom (ESCC) er den dominerende histologiske typen. En rekke etiologiske faktorer for ESCC har blitt foreslått i tidligere studier utført i høyprevalensregioner i Kina, inkludert alder, familiehistorie med ESCC, dårlig ernæringsstatus, røyking og drikking, eksponering for kjemisk karsinogen og infeksjon med humant papillomavirus (HPV). Men de viktigste etiologiske faktorene er ikke definitivt identifisert.

Fordi det vanligvis ikke er noen symptomer i de tidlige stadiene av ESCC, blir de aller fleste tilfeller klinisk diagnostisert på et avansert stadium. Den totale femårsoverlevelsen er omtrent 20 % i Kina, og er enda lavere i mindre utviklede land. Men hvis sykdommen oppdages på et tidlig stadium, kan femårsoverlevelsen være 80 % eller mer. Denne dype forbedringen i overlevelse indikerer at det helt klart er behov for effektive tidlige deteksjonsstrategier for å muliggjøre tidligere diagnose og kurativ behandling. Esophageal plateepiteldysplasi (ESD) anses å være den premaligne prekursorlesjonen for ESCC, og har høy risiko for progresjon til invasiv kreft. ESD så vel som maligne lesjoner i tidlig stadium (carcinoma in situ, CIS) er derfor screeningmål for ESCC. Ulike screeningmetoder er testet, og endoskopi med jodfarging er gullstandardteknikken for diagnostisering av ESCC og dets forløperlesjoner. Endoskopisk screening har derfor blitt allment akseptert som en optimal strategi i sekundær forebygging av ESCC. Men med tanke på de høye kostnadene og den invasive naturen til endoskopi, må effektiviteten og kostnadseffektiviteten av slik screening evalueres før innføring av et populasjonsdekkende screeningprogram. Bevis for effekten av endoskopisk screening for ESCC har hovedsakelig vært basert på observasjonsstudier i høyrisikoregioner. Det har vært bare én ikke-randomisert kontrollert studie som rapporterte at endoskopi spiller en positiv rolle i å redusere dødelighet. Ingen randomiserte kontrollerte studier (RCT) som evaluerer endoskopisk screening er rapportert til dags dato. Observasjonsstudier og studier som ikke er randomiserte er begrenset når det gjelder å bestemme de sanne fordelene ved screening for å redusere dødelighet på grunn av potensiell skjevhet i ledetid, skjevhet i lengde og forvirrende skjevhet. Derfor er ett-trinns storskala populasjonsbasert RCT nødvendig for å bestemme effekten av endoskopisk screening for ESCC.

I januar 2012 startet vi ESECC (Endoscopic Screening for Esophageal Cancer in China)-forsøket i landlige Hua County i Henan-provinsen, som er en høyrisikoregion i det nordlige sentrale Kina. Dette er den første populasjonsbaserte RCT som tar sikte på å evaluere effektiviteten og kostnadseffektiviteten av endoskopisk screening for ESCC over hele verden.

STUDIEDESIGN Innstilling og deltakere Denne ESECC-forsøket ble utført i det landlige Hua County, som er en landbruksregion i den nordlige delen av Henan-provinsen, Folkerepublikken Kina med en landbefolkning på 1,1 millioner. Dødeligheten for ESCC i dette området er blant de høyeste i verden.

Deltakerne var kvalifisert for studien hvis de oppfyller følgende kriterier: 1) permanent opphold i en mållandsby; 2) alder 45-69 (>5 års forventet levealder), og ingen historie med endoskopisk undersøkelse innen 5 år før det første intervjuet; 3) ingen historie med kreft eller psykisk lidelse; 4) negativ for hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV) og humant immunsviktvirus (HIV); 5) frivillig deltakelse og avtale om å gjennomføre alle faser av eksamen.

Randomisering Denne ESECC-studien ble designet som en klynge RCT. Det er totalt 968 landsbyer i det landlige Hua County, og 668 mållandsbyer ble tilfeldig valgt ut fra de 846 landsbyene med befolkningsstørrelser fra 500 til 3000 i Hua County. Disse 668 mållandsbyene ble tilfeldig allokert inn i screeningsarmen til studien eller kontrollarmen i et forhold på 1:1 (334 landsbyer i hver arm), ved bruk av en blokkert randomiseringsprosedyre basert på den totale befolkningsstørrelsen til hver landsby for å balansere utvalgsstørrelser mellom de to studiearmene.

Prøvestørrelse I henhold til registreringssystemet New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) i Hua County, ble den kombinerte forekomsten av avansert esophageal cancer og kreft i gastrisk cardia i målbefolkningen (alder 45-69) estimert til å være 184,07/100 000 i 2011. Beregning av nødvendig prøvestørrelse ble basert på følgende forutsetninger: gjennomsnittlig progresjonsperiode fra alvorlig dysplasi til EC er 5 år, og opptjeningstiden er 5 år; studieperioden ble satt til 10 år, og 5 % av deltakerne ville gå tapt for oppfølging per år; 5 % av deltakerne i kontrollarmen ville søke endoskopisk undersøkelse uavhengig i løpet av studieperioden. Til slutt, med totalt 32 337 deltakere påmeldt (1:1 mellom armene, ~20 % av alle kvalifiserte innbyggere i mållandsbyene), kan statistisk styrke på 86 % på et ensidig signifikansnivå på 0,025 oppnås, selv om bare 30 % av avanserte EF-tilfeller ble beskyttet ved screening. Antall deltakere som ble registrert i hver mållandsby ble bestemt av vekten av befolkningsstørrelsen til selve landsbyen i den totale befolkningen i hele armen.

Intervensjon Et informert samtykke ble innhentet fra hver studiedeltaker. Grunnleggende informasjon inkludert navn, kjønn, fødselsdato, adresse og telefonnummer ble deretter samlet inn og administrert ved hjelp av et spesialdesignet databasesystem. Alle deltakerne fikk en fysisk undersøkelse som inkluderte måling av høyde, vekt og blodtrykk. Blodprøver ble samlet for å screene for HBV, HCV og HIV, og deltakere med noen av disse infeksjonene ble ekskludert. En datastøttet en-til-en spørreskjemaundersøkelse ble utført for alle deltakerne av trente intervjuere for å samle inn data om potensielle risikofaktorer for spiserørskreft. EQ-5D-3L, et standardisert generisk instrument, ble brukt i denne ESECC-studien for å vurdere helserelatert livskvalitet (HRQOL). Standardiserte forklaringer angående elementene i spørreskjemaet ble gitt hvis deltakeren ikke var i stand til å forstå spørsmålene eller svare på riktig måte .

I screeningsarmen ble standard øvre gastrointestinal endoskopi (UGE) med jodfarging utført av leger med erfaring i endoskopisk undersøkelse. Hele spiserøret og magesekken ble visuelt undersøkt og biopsier ble tatt fra alle fokale lesjoner. Standardsteder i spiserøret (28 og 33 centimeter distalt for fortennene i stillingen klokken 6) ble biopsiert dersom ingen visuelt identifiserbare abnormiteter ble funnet andre steder. Biopsiprøver ble fiksert i 10 % formaldehyd, innebygd i parafin, snittet ved 5 μm og farget med hematoksylin og eosin. Biopsiobjektglassene ble gjennomgått av patologer ved Anyang Cancer Hospital uten kunnskap om de endoskopiske funnene. Diagnoser av ESD (mild, moderat og alvorlig), CIS og plateepitelkarsinom ble uavhengig bekreftet av to patologer og avvik i deres histologiske diagnoser ble bedømt ved konsultasjon. For å gjenspeile situasjonen i reell screening på populasjonsnivå så mye som mulig, ble deltakere som ble diagnostisert med alvorlig plateepiteldysplasi, CIS eller plateepitelkarsinom i spiserøret eller ondartede lesjoner på andre steder, kun informert om diagnosen og gitt passende medisinsk rådgivning , i stedet for å tilrettelegge direkte for deres videre kliniske behandling.

I kontrollarmen ble det ikke utført endoskopisk screening og en abdominal ultralydskanning som ikke hadde noen sammenheng med diagnosen spiserørskreft ble brukt.

Oppfølging og resultater Det primære endepunktet for studien var EC-spesifikk dødelighet, og de sekundære endepunktene inkluderte dødelighet av alle årsaker, forekomst av avansert EC og kostnad per oppnådd kvalitetsjustert leveår (QALY). To kilder til oppfølgingsdata ble brukt for å identifisere utfallshendelser i denne studien, nemlig dør-til-dør-intervjuer og elektroniske registerdata. En oversikt over viktige hendelser, inkludert opplevelsen av UGE, utbruddet av kreft og død, vil fortsette å bli samlet inn gjennom årlige dør-til-dør-intervjuer med alle kohortmedlemmer. Data om forekomst og død av kreft ble også samlet inn fra New Rural Cooperative Medical Scheme (NCMS) i Hua County, som er et statlig drevet helseforsikringsprogram på landsbygda i Kina med en nesten 100 % deltakelsesrate, som har vist seg å være en ideell datakilde angående kreftforekomst, diagnose og behandling, og fra henholdsvis Dødsregisteret til National Centers for Disease Control and Prevention (DR-CCDC).

Etikkerklæring Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board ved Peking University School of Oncology, Kina. Informert samtykke ble innhentet fra hver deltaker.