帕比司他和鲁索替尼治疗骨髓纤维化（PRIME 试验） (PRIME)

纳入标准：

• 年龄≥18岁的男性或女性患者
• 能够提供在参与研究和执行任何相关程序之前获得的书面知情同意书

• PV/ET 后 MF 和 PMF 患者的 IWG-MRT 达到中级 2 级及以上

  1. 慢性期 (MF-CP)
  2. 加速阶段 (MF-AP)

• 患者必须满足以下实验室标准：

  1. ANC ≥ .750 x 109/L
  2. 血小板 ≥ 75 x 109/L
  3. 肌酐 ≤ 1.5 x ULN，
  4. AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN
  5. 血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN（除非吉尔伯特综合征和溶血证据）
  6. 血清钾≥LLN
  7. 总血清钙[校正血清白蛋白]或离子钙≥LLN，
  8. 血清镁≥LLN
  9. 血清磷≥LLN
  10. 正常范围内免费T4
• ECOG 性能状态 ≤ 3
• 允许任何先前使用 JAK2-TKI、低甲基化药物、HDACI、mTORi 或 iMiD 的治疗，只要距最后一次给药超过 3 周，并且在 JAK2-TKI 或 HDACI 的情况下，中止不是由于非血液药物毒性。 此标准的一个例外是目前每天两次服用至少 10 毫克鲁索替尼超过 3 个月且尚未表现出最佳反应的患者（即，未显示最佳缓解） 明显的脾肿大没有减少 50%，症状负担也没有减少 50%）。 随着鲁索替尼剂量减少至 10mg BID，这些患者可以在不停止鲁索替尼的情况下进入研究

排除标准：

• 在研究期间或首次 PANOBINOSTAT 治疗前 5 天内因任何医疗状况需要丙戊酸的患者。

• 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

  1. 带有永久心脏起搏器
  2. 静息心动过缓定义为每分钟<50次
  3. 筛查心电图时 QTcF >450 毫秒
  4. 完全性左束支传导阻滞、双束传导阻滞
  5. 任何有临床意义的 ST 段和/或 T 波异常
  6. 存在不稳定的心房颤动（心室反应率 >100 bpm）。 如果患有稳定型心房颤动的患者不符合其他心脏排除标准，则可以入组。
  7. 症状性充血性心力衰竭（NYHA III-IV 级）
• 胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能显着改变 PANOBINOSTAT 或 RUXOLITINIB 的吸收
• 其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况（例如不受控制的糖尿病或活动性或不受控制的感染），包括异常的实验室值，可能导致不可接受的安全风险或损害对方案的遵守
• 如果在开始研究药物之前不能停止治疗或改用其他药物，则使用具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的相对风险的药物的患者
• CYP3A4抑制剂的同时使用
• 在 2 周内或在药物和活性代谢物的 5 个半衰期内（以较长者为准）接受过靶向药物且尚未从这些疗法的副作用中恢复的患者。
• 排除筛选前 3 周内的化疗（稳定剂量的羟基脲除外，并且将在开始研究药物前 24 小时停止）。
• 有活动性出血倾向或正在接受治疗剂量的华法林钠 (Coumadin®) 或香豆素衍生物治疗的患者。 患者将被允许以 81 毫克/天的剂量参加阿司匹林研究。
• 在开始研究药物之前 ≤ 4 周内接受过大手术的患者或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
• 怀孕或哺乳的妇女或未采取有效节育方法的育龄妇女 (WOCBP)。 WOCBP 被定义为未接受子宫切除术或至少连续 12 个月未自然绝经的性成熟女性（即在过去连续 12 个月内任何时间有过月经）。 有生育能力的女性必须在接受第一剂研究药物后 24 小时内进行血清妊娠试验阴性。
• 性伴侣为 WOCBP 的男性患者未采取有效的节育措施
• 过去 5 年内患有恶性肿瘤的患者（基底细胞癌、鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）
• 与继发性 MF 相关的疾病，如转移癌、淋巴瘤、骨髓增生异常、毛细胞白血病、肥大细胞病或急性白血病（包括 M7 病或伴有 MF 的急性全骨髓病）