Panobinostat och Ruxolitinib In MyElofibrosis (PRIME Trial) (PRIME)

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥ 18 år
• Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke som erhållits innan deltagande i studien och eventuella relaterade procedurer som utförs

• Intermediate-2 och högre av IWG-MRT Post PV/ET MF- och PMF-patienter antingen i

  1. Kronisk fas (MF-CP)
  2. Accelererad fas (MF-AP)

• Patienter måste uppfylla följande laboratoriekriterier:

  1. ANC ≥ 0,750 x 109/L
  2. Trombocyter ≥ 75 x 109/L
  3. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN,
  4. AST och ALT ≤ 2,5 x ULN
  5. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (såvida inte Gilberts syndrom och tecken på hemolys)
  6. Serumkalium ≥ LLN
  7. Totalt serumkalcium [korrigerat för serumalbumin] eller joniserat kalcium ≥LLN,
  8. Serummagnesium ≥ LLN
  9. Serumfosfor ≥ LLN
  10. Gratis T4 inom normala gränser
• ECOG-prestandastatus på ≤ 3
• All tidigare behandling med JAK2-TKI, hypometylerande medel, HDACI, mTORi eller iMiDs är tillåten så länge det är mer än 3 veckor sedan senaste administreringsdosen och i fallet med en JAK2-TKI eller HDACI att utsättningen inte berodde på icke-hematologisk läkemedelstoxicitet. Ett undantag från detta kriterium är patienter som för närvarande tar minst 10 mg ruxolitinib två gånger dagligen i mer än 3 månader och som inte har visat ett optimalt svar (dvs. utan 50 % minskning av palpabel splenomegali eller 50 % minskning av symtombördan). Med en minskning av ruxolitinib till 10 mg två gånger dagligen kan dessa patienter gå in i studien utan att stoppa ruxolitinib

Exklusions kriterier:

• Patienter som kommer att behöva valproinsyra för något medicinskt tillstånd under studien eller inom 5 dagar före den första PANOBINOSTAT-behandlingen.

• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

  1. Med permanent pacemaker
  2. Vilande bradykardi definieras som <50 slag per minut
  3. QTcF >450 msek på screening-EKG
  4. Komplett Vänster grenblock, bifascikulärt block
  5. Alla kliniskt signifikanta ST-segment och/eller T-vågsavvikelser
  6. Förekomst av instabilt förmaksflimmer (ventrikulär svarsfrekvens >100 slag per minut). Patienter med stabilt förmaksflimmer kan inkluderas förutsatt att de inte uppfyller andra uteslutningskriterier för hjärtat.
  7. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass III-IV)
• Nedsatt GI-funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av PANOBINOSTAT eller RUXOLITINIB
• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd (t.ex. okontrollerad diabetes eller aktiv eller okontrollerad infektion) inklusive onormala laboratorievärden, som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet
• Patienter som använder mediciner som har en relativ risk att förlänga QT-intervallet eller inducera torsade de pointes om behandlingen inte kan avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas
• Samtidig användning av CYP3A4-hämmare
• Patienter som har fått riktade medel inom 2 veckor eller inom 5 halveringstider av medlet och aktiva metaboliter (beroende på vilket som är längst) och som inte har återhämtat sig från biverkningar av dessa terapier.
• Kemoterapi inom 3 veckor före screening är uteslutna (annat än hydroxiurea vid stabila doser och kommer att avbrytas 24 timmar innan studieläkemedlet påbörjas).
• Patienter med aktiv blödningstendens eller som får någon behandling med terapeutiska doser av natriumwarfarin (Coumadin®) eller kumadinderivat. Patienter kommer att tillåtas gå in i studien på aspirin i doser på 81 mg/d.
• Patienter som har genomgått en större operation ≤ 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Kvinnor som är gravida eller ammar eller kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som inte använder en effektiv preventivmetod. WOCBP definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (d.v.s. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd). Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 24 timmar efter att de fått den första dosen av studiemedicinen.
• Manliga patienter vars sexuella partner är WOCBP som inte använder effektiv preventivmedel
• Patienter med tidigare malignitet under de senaste 5 åren (förutom basal- eller skivepitelcancer eller in situ cancer i livmoderhalsen)
• Sjukdom associerad med sekundär MF såsom metastaserande karcinom, lymfom, myelodysplasi, hårcellsleukemi, mastcellssjukdom eller akut leukemi (inklusive M7-sjukdom eller akut panmyelos med MF)