Panobinostat og Ruxolitinib i MyElofibrosis (PRIME Trial) (PRIME)

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år
• Evne til at give skriftligt informeret samtykke opnået før deltagelse i undersøgelsen og eventuelle relaterede procedurer, der udføres

• Intermediate-2 og højere af IWG-MRT Post PV/ET MF og PMF patienter enten i

  1. Kronisk fase (MF-CP)
  2. Accelereret fase (MF-AP)

• Patienter skal opfylde følgende laboratoriekriterier:

  1. ANC ≥ 0,750 x 109/L
  2. Blodplader ≥ 75 x 109/L
  3. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN,
  4. AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
  5. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (medmindre Gilberts syndrom og tegn på hæmolyse)
  6. Serumkalium ≥ LLN
  7. Total serumcalcium [korrigeret for serumalbumin] eller ioniseret calcium ≥LLN,
  8. Serummagnesium ≥ LLN
  9. Serumfosfor ≥ LLN
  10. Gratis T4 inden for normale grænser
• ECOG Performance Status på ≤ 3
• Enhver tidligere behandling med JAK2-TKI, hypomethylerende midler, HDACI, mTORi eller iMiDs er tilladt, så længe det er mere end 3 uger siden sidste dosis af administration, og i tilfælde af en JAK2-TKI eller HDACI, at seponering ikke skyldtes ikke-hæmatologisk lægemiddeltoksicitet. En undtagelse fra dette kriterium er patienter, der i øjeblikket tager mindst 10 mg ruxolitinib to gange dagligt i mere end 3 måneder, og som ikke har vist et optimalt respons (dvs. uden 50 % reduktion i palpabel splenomegali eller 50 % reduktion i symptombyrde). Med en reduktion af ruxolitinib til 10 mg to gange dagligt kan disse patienter gå ind i undersøgelsen uden at stoppe med ruxolitinib

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, som vil have brug for valproinsyre for enhver medicinsk tilstand under undersøgelsen eller inden for 5 dage før første PANOBINOSTAT-behandling.

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

  1. Med permanent pacemaker
  2. Hvilebradykardi defineret som <50 slag i minuttet
  3. QTcF >450 msek på screening EKG
  4. Komplet venstre grenblok, bifascikulær blok
  5. Enhver klinisk signifikant ST-segment og/eller T-bølge abnormiteter
  6. Tilstedeværelse af ustabil atrieflimren (ventrikulær responsrate >100 bpm). Patienter med stabilt atrieflimren kan tilmeldes, forudsat at de ikke opfylder andre kardiale udelukkelseskriterier.
  7. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse III-IV)
• Svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​PANOBINOSTAT eller RUXOLITINIB væsentligt
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande (f.eks. ukontrolleret diabetes eller aktiv eller ukontrolleret infektion), inklusive unormale laboratorieværdier, der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
• Patienter, der bruger medicin, der har en relativ risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere torsade de pointes, hvis behandlingen ikke kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin, før studiemedicinen påbegyndes
• Samtidig brug af CYP3A4-hæmmere
• Patienter, der har modtaget målrettede midler inden for 2 uger eller inden for 5 halveringstider af midlet og aktive metabolitter (alt efter hvad der er længst), og som ikke er kommet sig over bivirkninger af disse terapier.
• Kemoterapi inden for 3 uger før screening er udelukket (bortset fra hydroxyurinstof ved stabile doser og vil blive afbrudt 24 timer før påbegyndelse af studielægemidlet).
• Patienter med en aktiv blødningstendens eller i behandling med terapeutiske doser af natriumwarfarin (Coumadin®) eller coumadinderivater. Patienter vil få lov til at deltage i undersøgelsen af ​​aspirin i doser på 81 mg/d.
• Patienter, der har gennemgået større operationer ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Kvinder, der er gravide eller ammer, eller kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), der ikke bruger en effektiv præventionsmetode. WOCBP er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder). Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 24 timer efter at have modtaget den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Mandlige patienter, hvis seksuelle partnere er WOCBP, bruger ikke effektiv prævention
• Patienter med en tidligere malignitet inden for de sidste 5 år (undtagen basal- eller pladecellekarcinom eller in situ cancer i livmoderhalsen)
• Sygdom forbundet med sekundær MF såsom metastatisk karcinom, lymfom, myelodysplasi, hårcelleleukæmi, mastcellesygdom eller akut leukæmi (herunder M7 sygdom eller akut panmyelose med MF)