Panobinostat et ruxolitinib dans MyElofibrose (essai PRIME) (PRIME)

Critère d'intégration:

• Patients de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 18 ans
• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours

• Intermédiaire-2 et supérieur par les patients IWG-MRT Post PV/ET MF et PMF soit en

  1. Phase Chronique (MF-CP)
  2. Phase accélérée (MF-AP)

• Les patients doivent répondre aux critères de laboratoire suivants :

  1. CNA ≥ 0,750 x 109/L
  2. Plaquettes ≥ 75 x 109/L
  3. Créatinine ≤ 1,5 x LSN,
  4. AST et ALT ≤ 2,5 x LSN
  5. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN (sauf syndrome de Gilbert et signes d'hémolyse)
  6. Potassium sérique ≥ LIN
  7. Calcium sérique total [corrigé pour l'albumine sérique] ou calcium ionisé ≥LLN,
  8. Magnésium sérique ≥ LIN
  9. Phosphore sérique ≥ LIN
  10. T4 gratuit dans les limites normales
• Statut de performance ECOG ≤ 3
• Tout traitement antérieur par JAK2-TKI, des agents hypométhylants, HDACI, mTORi ou iMiD est autorisé à condition qu'il dure plus de 3 semaines depuis la dernière dose d'administration et dans le cas d'un JAK2-TKI ou HDACI dont l'arrêt n'était pas dû à toxicité médicamenteuse non hématologique. Une exception à ce critère concerne les patients qui prennent actuellement au moins 10 mg de ruxolitinib deux fois par jour pendant plus de 3 mois et qui n'ont pas montré de réponse optimale (c.-à-d. sans réduction de 50 % de la splénomégalie palpable ou de 50 % de la charge des symptômes). Avec une réduction du ruxolitinib à 10 mg deux fois par jour, ces patients peuvent participer à l'étude sans arrêter le ruxolitinib.

Critère d'exclusion:

• Patients qui auront besoin d'acide valproïque pour tout problème de santé pendant l'étude ou dans les 5 jours précédant le premier traitement par PANOBINOSTAT.

• Insuffisance de la fonction cardiaque ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  1. Avec stimulateur cardiaque permanent
  2. Bradycardie au repos définie comme <50 battements par minute
  3. QTcF > 450 msec sur ECG de dépistage
  4. Bloc de branche gauche complet, bloc bifasciculaire
  5. Toute anomalie cliniquement significative du segment ST et/ou de l’onde T
  6. Présence d'une fibrillation auriculaire instable (taux de réponse ventriculaire > 100 bpm). Les patients présentant une fibrillation auriculaire stable peuvent être inscrits à condition qu'ils ne répondent pas à d'autres critères d'exclusion cardiaque.
  7. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA III-IV)
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du PANOBINOSTAT ou du RUXOLITINIB
• Autres problèmes médicaux graves et/ou incontrôlés concomitants (par exemple, diabète non contrôlé ou infection active ou incontrôlée), y compris des valeurs de laboratoire anormales, qui pourraient entraîner des risques inacceptables pour la sécurité ou compromettre le respect du protocole.
• Patients utilisant des médicaments qui présentent un risque relatif d'allongement de l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes si le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4
• Patients qui ont reçu des agents ciblés dans les 2 semaines ou dans les 5 demi-vies de l'agent et des métabolites actifs (selon la période la plus longue) et qui ne se sont pas remis des effets secondaires de ces thérapies.
• La chimiothérapie dans les 3 semaines précédant le dépistage est exclue (autre que l'hydroxyurée à des doses stables et sera interrompue 24 heures avant le début du médicament à l'étude).
• Patients présentant une tendance hémorragique active ou recevant un traitement avec des doses thérapeutiques de warfarine sodique (Coumadin®) ou de dérivés de coumadine. Les patients seront autorisés à participer à l'étude sous aspirine à des doses de 81 mg/j.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent ou les femmes en âge de procréer (WOCBP) n'utilisant pas de méthode contraceptive efficace. Les WOCBP sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à un moment quelconque au cours des 12 mois consécutifs précédents). Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 24 heures suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Patients de sexe masculin dont les partenaires sexuels sont WOCBP n'utilisant pas de méthode contraceptive efficace
• Patients ayant des antécédents de tumeur maligne au cours des 5 dernières années (sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde, ou cancer in situ du col de l'utérus)
• Maladie associée à la MF secondaire telle que le carcinome métastatique, le lymphome, la myélodysplasie, la leucémie à tricholeucocytes, la maladie des mastocytes ou la leucémie aiguë (y compris la maladie M7 ou la panmyélose aiguë avec MF)