Panobinostaatti ja ruksolitinibi myelofibroosissa (PRIME-tutkimus) (PRIME)

Sisällyttämiskriteerit:

• ≥ 18-vuotiaat mies- tai naispotilaat
• Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimukseen osallistumista ja siihen liittyvien toimenpiteiden suorittamista

• Keskitaso 2 ja korkeampi IWG-MRT:n jälkeisillä PV/ET-MF- ja PMF-potilailla joko in

  1. Krooninen vaihe (MF-CP)
  2. Kiihdytetty vaihe (MF-AP)

• Potilaiden on täytettävä seuraavat laboratoriokriteerit:

  1. ANC ≥ 0,750 x 109/l
  2. Verihiutaleet ≥ 75 x 109/l
  3. kreatiniini ≤ 1,5 x ULN,
  4. AST ja ALT ≤ 2,5 x ULN
  5. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (ellei Gilbertin oireyhtymä ja merkkejä hemolyysistä)
  6. Seerumin kalium ≥ LLN
  7. Seerumin kokonaiskalsium [korjattu seerumin albumiiniin] tai ionisoitu kalsium ≥LLN,
  8. Seerumin magnesium ≥ LLN
  9. Seerumin fosfori ≥ LLN
  10. Ilmainen T4 normaaleissa rajoissa
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 3
• Kaikki aiempi hoito JAK2-TKI:llä, hypometyloivilla aineilla, HDACI:lla, mTORilla tai iMiD:llä on sallittua niin kauan kuin on kulunut yli 3 viikkoa viimeisestä annostelusta ja JAK2-TKI:n tai HDACI:n tapauksessa hoidon lopettaminen ei johtunut ei-hematologinen lääketoksisuus. Poikkeuksen tähän kriteeriin ovat potilaat, jotka saavat tällä hetkellä vähintään 10 mg ruksolitinibia kahdesti vuorokaudessa yli 3 kuukauden ajan ja jotka eivät ole osoittaneet optimaalista vastetta (ts. ilman tunnustettavissa olevan splenomegalian 50 prosentin vähenemistä tai 50 prosentin oireiden vähenemistä). Kun ruksolitinibi alennetaan 10 mg:aan kahdesti vuorokaudessa, nämä potilaat voivat osallistua tutkimukseen lopettamatta ruksolitinibia

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka tarvitsevat valproiinihappoa mihin tahansa sairauteen tutkimuksen aikana tai 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä PANOBINOSTAT-hoitoa.

• Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

  1. Pysyvällä sydämentahdistimella
  2. Lepobradykardiaksi määritellään <50 lyöntiä minuutissa
  3. QTcF >450 ms EKG-seulonnassa
  4. Täydellinen vasemman nipun haarakatkos, bifaskikulaarinen tukos
  5. Kliinisesti merkittävät ST-segmentin ja/tai T-aallon poikkeavuudet
  6. Epävakaa eteisvärinä (kammiovaste >100 bpm). Potilaita, joilla on stabiili eteisvärinä, voidaan ottaa mukaan, jos he eivät täytä muita sydämen poissulkemiskriteerejä.
  7. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III-IV)
• GI-toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa PANOBINOSTATin tai RUXOLITINIBIN imeytymistä
• Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat sairaudet (esim. hallitsematon diabetes tai aktiivinen tai hallitsematon infektio), mukaan lukien epänormaalit laboratorioarvot, jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen
• Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joilla on suhteellinen riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa torsade de pointes, jos hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• CYP3A4-estäjien samanaikainen käyttö
• Potilaat, jotka ovat saaneet kohdennettuja aineita 2 viikon tai 5 aineen ja aktiivisten metaboliittien puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ja jotka eivät ole toipuneet näiden hoitojen sivuvaikutuksista.
• Kemoterapia 3 viikon aikana ennen seulontaa on suljettu pois (muu kuin hydroksiurea vakailla annoksilla ja se lopetetaan 24 tuntia ennen tutkimuslääkkeen aloittamista).
• Potilaat, joilla on taipumus verenvuotoon tai jotka saavat mitä tahansa hoitoa terapeuttisilla annoksilla natriumvarfariinia (Coumadin®) tai kumadiinijohdannaisia. Potilaat voivat osallistua tutkimukseen aspiriinilla annoksilla 81 mg/d.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Raskaana olevat tai imettävät naiset tai hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää. WOCBP määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukauteen peräkkäin (eli joilla on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisen 12 peräkkäisen kuukauden aikana). Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 24 tunnin kuluessa ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamisesta.
• Miespotilaat, joiden seksikumppanit ovat WOCBP:tä, eivät käytä tehokasta ehkäisyä
• Potilaat, joilla on ollut pahanlaatuinen kasvain viimeisten 5 vuoden aikana (paitsi tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä)
• Sekundaariseen MF:ään liittyvä sairaus, kuten metastaattinen syöpä, lymfooma, myelodysplasia, karvasoluleukemia, syöttösolusairaus tai akuutti leukemia (mukaan lukien M7-sairaus tai akuutti panmyeloosi MF:n kanssa)