Panobinostat og Ruxolitinib In MyElofibrosis (PRIME Trial) (PRIME)

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥ 18 år
• Evne til å gi skriftlig informert samtykke innhentet før deltakelse i studien og eventuelle relaterte prosedyrer som utføres

• Intermediate-2 og høyere av IWG-MRT Post PV/ET MF og PMF pasienter enten i

  1. Kronisk fase (MF-CP)
  2. Akselerert fase (MF-AP)

• Pasienter må oppfylle følgende laboratoriekriterier:

  1. ANC ≥ 0,750 x 109/L
  2. Blodplater ≥ 75 x 109/L
  3. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN,
  4. AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
  5. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (med mindre Gilberts syndrom og tegn på hemolyse)
  6. Serumkalium ≥ LLN
  7. Totalt serumkalsium [korrigert for serumalbumin] eller ionisert kalsium ≥LLN,
  8. Serummagnesium ≥ LLN
  9. Serumfosfor ≥ LLN
  10. Gratis T4 innenfor normale grenser
• ECOG-ytelsesstatus på ≤ 3
• Enhver tidligere behandling med JAK2-TKI, hypometylerende midler, HDACI, mTORi eller iMiDs er tillatt så lenge det er mer enn 3 uker siden siste administreringsdose og i tilfelle av en JAK2-TKI eller HDACI at seponering ikke skyldtes ikke-hematologisk legemiddeltoksisitet. Et unntak fra dette kriteriet er pasienter på minst 10 mg ruxolitinib to ganger daglig i mer enn 3 måneder og som ikke har vist optimal respons (dvs. uten 50 % reduksjon i palpabel splenomegali eller 50 % reduksjon i symptombyrde). Med en reduksjon av ruxolitinib til 10 mg to ganger daglig kan disse pasientene delta i studien uten å stoppe ruxolitinib

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som vil trenge valproinsyre for enhver medisinsk tilstand under studien eller innen 5 dager før første PANOBINOSTAT-behandling.

• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert en av følgende:

  1. Med permanent pacemaker
  2. Hvilebradykardi definert som <50 slag per minutt
  3. QTcF >450 msek på screening-EKG
  4. Komplett venstre grenblokk, bifassikulær blokk
  5. Eventuelle klinisk signifikante ST-segmenter og/eller T-bølgeavvik
  6. Tilstedeværelse av ustabil atrieflimmer (ventrikulær responsrate >100 bpm). Pasienter med stabilt atrieflimmer kan registreres forutsatt at de ikke oppfyller andre hjerteeksklusjonskriterier.
  7. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III-IV)
• Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av PANOBINOSTAT eller RUXOLITINIB betydelig
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander (f.eks. ukontrollert diabetes eller aktiv eller ukontrollert infeksjon) inkludert unormale laboratorieverdier, som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen
• Pasienter som bruker medisiner som har en relativ risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere torsade de pointes hvis behandlingen ikke kan avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedisin
• Samtidig bruk av CYP3A4-hemmere
• Pasienter som har mottatt målrettede midler innen 2 uker eller innen 5 halveringstider av midlet og aktive metabolitter (avhengig av hva som er lengst) og som ikke har kommet seg etter bivirkninger av disse terapiene.
• Kjemoterapi innen 3 uker før screening er ekskludert (annet enn hydroksyurea ved stabile doser og vil bli avbrutt 24 timer før start av studiemedikament).
• Pasienter med aktiv blødningstendens eller som får behandling med terapeutiske doser av natriumwarfarin (Coumadin®) eller kumadinderivater. Pasienter vil få delta i studien på aspirin ved doser på 81 mg/d.
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
• Kvinner som er gravide eller ammer eller kvinner i fertil alder (WOCBP) som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode. WOCBP er definert som seksuelt modne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (dvs. som har hatt mens i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene). Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 24 timer etter å ha mottatt den første dosen med studiemedisin.
• Mannlige pasienter hvis seksuelle partnere er WOCBP som ikke bruker effektiv prevensjon
• Pasienter med tidligere malignitet i løpet av de siste 5 årene (bortsett fra basal- eller plateepitelkarsinom, eller in situ kreft i livmorhalsen)
• Sykdom assosiert med sekundær MF som metastatisk karsinom, lymfom, myelodysplasi, hårcelleleukemi, mastcellesykdom eller akutt leukemi (inkludert M7 sykdom eller akutt panmyelose med MF)