Panobinostat y ruxolitinib en la mielofibrosis (ensayo PRIME) (PRIME)

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años.
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito obtenido antes de participar en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se esté realizando.

• Intermedio-2 y superior por IWG-MRT Post PV/ET MF y PMF pacientes ya sea en

  1. Fase crónica (MF-CP)
  2. Fase Acelerada (MF-AP)

• Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

  1. RAN ≥ 0,750 x 109/L
  2. Plaquetas ≥ 75 x 109/L
  3. Creatinina ≤ 1,5 x LSN,
  4. AST y ALT ≤ 2,5 x LSN
  5. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN (a menos que haya síndrome de Gilbert y evidencia de hemólisis)
  6. Potasio sérico ≥ LIN
  7. Calcio sérico total [corregido por albúmina sérica] o calcio ionizado ≥LLN,
  8. Magnesio sérico ≥ LIN
  9. Fósforo sérico ≥ LIN
  10. T4 libre dentro de límites normales
• Estado de rendimiento ECOG de ≤ 3
• Se permite cualquier terapia previa con JAK2-TKI, agentes hipometilantes, HDACI, mTORi o iMiD siempre que hayan transcurrido más de 3 semanas desde la última dosis de administración y, en el caso de JAK2-TKI o HDACI, la interrupción no se debió a toxicidad de fármacos no hematológicos. Una excepción a este criterio son los pacientes que actualmente toman al menos 10 mg dos veces al día de ruxolitinib durante más de 3 meses y que no han mostrado una respuesta óptima (es decir, sin una reducción del 50% en la esplenomegalia palpable o una reducción del 50% en la carga de síntomas). Con una reducción de ruxolitinib a 10 mg dos veces al día, estos pacientes pueden ingresar al estudio sin suspender ruxolitinib.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que necesitarán ácido valproico para cualquier condición médica durante el estudio o dentro de los 5 días anteriores al primer tratamiento con PANOBINOSTAT.

• Función cardíaca deteriorada o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  1. Con marcapasos cardíaco permanente
  2. Bradicardia en reposo definida como <50 latidos por minuto
  3. QTcF >450 ms en el ECG de detección
  4. Bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo bifascicular
  5. Cualquier anomalía clínicamente significativa del segmento ST y/o de la onda T
  6. Presencia de fibrilación auricular inestable (frecuencia de respuesta ventricular >100 lpm). Se pueden inscribir pacientes con fibrilación auricular estable siempre que no cumplan con otros criterios de exclusión cardíaca.
  7. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III-IV de la NYHA)
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de PANOBINOSTAT o RUXOLITINIB
• Otras condiciones médicas concurrentes graves y/o no controladas (por ejemplo, diabetes no controlada o infección activa o no controlada), incluidos valores de laboratorio anormales, que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
• Pacientes que toman medicamentos que tienen un riesgo relativo de prolongar el intervalo QT o inducir torsade de pointes si el tratamiento no se puede suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4.
• Pacientes que hayan recibido agentes específicos dentro de las 2 semanas o dentro de las 5 vidas medias del agente y los metabolitos activos (lo que sea más largo) y que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de esas terapias.
• Se excluye la quimioterapia dentro de las 3 semanas anteriores a la selección (aparte de la hidroxiurea en dosis estables y se suspenderá 24 horas antes de comenzar con el fármaco del estudio).
• Pacientes con tendencia hemorrágica activa o que estén recibiendo algún tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin®) o derivados de coumadin. A los pacientes se les permitirá ingresar al estudio con aspirina en dosis de 81 mg/d.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Mujeres que están embarazadas o en período de lactancia o mujeres en edad fértil (WOCBP) que no utilizan un método anticonceptivo eficaz. Las WOCBP se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturalmente durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido la menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 24 horas posteriores a la recepción de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Pacientes masculinos cuyas parejas sexuales son WOCBP que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces
• Pacientes con una neoplasia maligna previa en los últimos 5 años (excepto carcinoma de células basales o escamosas, o cáncer de cuello uterino in situ)
• Enfermedad asociada con MF secundaria como carcinoma metastásico, linfoma, mielodisplasia, leucemia de células pilosas, enfermedad de mastocitos o leucemia aguda (incluida la enfermedad M7 o panmielosis aguda con MF)