Panobinostat a ruxolitinib u myElofibrózy (PRIME Trial) (PRIME)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy

• Střední-2 a vyšší u pacientů IWG-MRT Post PV/ET MF a PMF buď v

  1. Chronická fáze (MF-CP)
  2. Akcelerovaná fáze (MF-AP)

• Pacienti musí splňovat následující laboratorní kritéria:

  1. ANC ≥ 0,750 x 109/L
  2. Krevní destičky ≥ 75 x 109/l
  3. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN,
  4. AST a ALT ≤ 2,5 x ULN
  5. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud Gilbertův syndrom a známky hemolýzy)
  6. Sérový draslík ≥ LLN
  7. Celkový sérový vápník [upravený na sérový albumin] nebo ionizovaný vápník ≥LLN,
  8. Sérový hořčík ≥ LLN
  9. Sérový fosfor ≥ LLN
  10. Zdarma T4 v normálních mezích
• Stav výkonu ECOG ≤ 3
• Jakákoli předchozí léčba JAK2-TKI, hypometylačními činidly, HDACI, mTORi nebo iMiDs je povolena, pokud uplynula více než 3 týdny od poslední dávky a v případě JAK2-TKI nebo HDACI nebylo přerušení způsobeno nehematologická toxicita léků. Výjimkou z tohoto kritéria jsou pacienti, kteří v současné době užívají ruxolitinib v dávce alespoň 10 mg dvakrát denně po dobu delší než 3 měsíce a kteří nevykazují optimální odpověď (tj. bez 50% snížení hmatné splenomegalie nebo 50% snížení zátěže symptomů). Po snížení ruxolitinibu na 10 mg BID mohou tito pacienti vstoupit do studie bez přerušení léčby ruxolitinibem

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří budou potřebovat kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav během studie nebo během 5 dnů před první léčbou PANOBINOSTATEM.

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  1. S permanentním kardiostimulátorem
  2. Klidová bradykardie definovaná jako < 50 tepů za minutu
  3. QTcF > 450 ms na screeningovém EKG
  4. Kompletní blok levého raménka, bifascikulární blok
  5. Jakékoli klinicky významné abnormality segmentu ST a/nebo T-vlny
  6. Přítomnost nestabilní fibrilace síní (frekvence komorové odpovědi > 100 bpm). Pacienti se stabilní fibrilací síní mohou být zařazeni za předpokladu, že nesplňují jiná kardiologická vylučovací kritéria.
  7. Symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA třída III-IV)
• Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci PANOBINOSTATU nebo RUXOLITINIBU
• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy (např. nekontrolovaný diabetes nebo aktivní nebo nekontrolovaná infekce), včetně abnormálních laboratorních hodnot, které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
• Pacienti užívající léky, u kterých je relativní riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce torsade de pointes, pokud léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
• Současné užívání inhibitorů CYP3A4
• Pacienti, kteří dostali cílená činidla během 2 týdnů nebo během 5 poločasů léčiva a aktivních metabolitů (podle toho, co je delší) a kteří se nezotabili z vedlejších účinků těchto terapií.
• Chemoterapie během 3 týdnů před screeningem je vyloučena (jiná než hydroxymočovina ve stabilních dávkách a bude přerušena 24 hodin před zahájením studie léku).
• Pacienti s aktivní tendencí ke krvácení nebo dostávají jakoukoli léčbu terapeutickými dávkami warfarinu sodného (Coumadin®) nebo derivátů kumadinu. Pacienti budou moci vstoupit do studie na aspirinu v dávkách 81 mg/den.
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. WOCBP jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících). Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 24 hodin od podání první dávky studovaného léku.
• Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partneři jsou WOCBP, nepoužívají účinnou antikoncepci
• Pacienti s předchozím maligním onemocněním během posledních 5 let (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo in situ rakoviny děložního čípku)
• Onemocnění související se sekundárním MF, jako je metastatický karcinom, lymfom, myelodysplazie, vlasatobuněčná leukémie, onemocnění žírných buněk nebo akutní leukémie (včetně onemocnění M7 nebo akutní panmyelózy s MF)