Панобиностат и руксолитиниб при миелофиброзе (исследование PRIME) (PRIME)

Критерии включения:

• Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет
• Способность предоставить письменное информированное согласие, полученное до участия в исследовании и любых связанных с ним процедур.

• Средний уровень 2 и выше по данным IWG-MRT у пациентов с МФ и ПМФ после PV/ET либо в

  1. Хроническая фаза (МФ-ЦП)
  2. Ускоренная фаза (MF-AP)

• Пациенты должны соответствовать следующим лабораторным критериям:

  1. АНК ≥ 0,750 x 109/л
  2. Тромбоциты ≥ 75 x 109/л
  3. Креатинин ≤ 1,5 x ВГН,
  4. АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x ВГН
  5. Сывороточный билирубин ≤ 1,5 x ВГН (кроме синдрома Жильбера и признаков гемолиза)
  6. Сывороточный калий ≥ LLN
  7. Общий сывороточный кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) или ионизированный кальций ≥LLN,
  8. Сывороточный магний ≥ LLN
  9. Сывороточный фосфор ≥ LLN
  10. Свободный Т4 в пределах нормы
• Статус производительности ECOG ≤ 3
• Любая предшествующая терапия JAK2-TKI, гипометилирующими агентами, HDACI, mTORi или iMiD разрешена, если прошло более 3 недель с момента введения последней дозы, а в случае JAK2-TKI или HDACI прекращение лечения не было вызвано негематологическая токсичность лекарств. Исключением из этого критерия являются пациенты, которые в настоящее время принимают по меньшей мере 10 мг руксолитиниба два раза в день в течение более 3 месяцев и у которых не наблюдается оптимального ответа (т. без 50% уменьшения пальпируемой спленомегалии или 50% уменьшения выраженности симптомов). При снижении дозы руксолитиниба до 10 мг два раза в день эти пациенты могут войти в исследование без прекращения приема руксолитиниба.

Критерий исключения:

• Пациенты, которым потребуется вальпроевая кислота по поводу любого заболевания во время исследования или в течение 5 дней до первого лечения Панобиностатом.

• Нарушение функции сердца или клинически значимые заболевания сердца, включая любое из следующих:

  1. С постоянным кардиостимулятором
  2. Брадикардия покоя определяется как <50 ударов в минуту.
  3. QTcF >450 мс на скрининговой ЭКГ
  4. Полная блокада левой ножки пучка Гиса, бифасцикулярная блокада
  5. Любые клинически значимые отклонения сегмента ST и/или зубца Т.
  6. Наличие нестабильной фибрилляции предсердий (частота желудочкового ответа >100 ударов в минуту). Пациенты со стабильной фибрилляцией предсердий могут быть включены в исследование при условии, что они не соответствуют другим критериям исключения сердечной деятельности.
  7. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III-IV по NYHA)
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание желудочно-кишечного тракта, которое может значительно изменить всасывание ПАНОБИНОСТАТА или РУКСОЛИТИНИБА.
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые заболевания (например, неконтролируемый диабет или активная или неконтролируемая инфекция), включая аномальные лабораторные показатели, которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола.
• Пациенты, принимающие лекарства, которые имеют относительный риск удлинения интервала QT или индукции тахикардии типа «пируэт», если лечение не может быть прекращено или переключено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
• Одновременное применение ингибиторов CYP3A4.
• Пациенты, которые получали таргетные агенты в течение 2 недель или в течение 5 периодов полураспада агента и активных метаболитов (в зависимости от того, что дольше) и которые не выздоровели от побочных эффектов этой терапии.
• Химиотерапия в течение 3 недель до скрининга исключается (кроме гидроксимочевины в стабильных дозах, которая будет прекращена за 24 часа до начала приема исследуемого препарата).
• Пациенты с активной склонностью к кровотечениям или получающие лечение терапевтическими дозами варфарина натрия (Кумадина®) или производных кумадина. Пациентам будет разрешено участвовать в исследовании аспирина в дозе 81 мг/сут.
• Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство менее чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата или не выздоровевшие от побочных эффектов такой терапии.
• Беременные, кормящие грудью женщины или женщины детородного возраста (WOCBP), не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью. WOCBP определяются как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или у которых не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд). Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 24 часов после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты мужского пола, чьи сексуальные партнеры являются WOCBP, не используют эффективный контроль над рождаемостью.
• Пациенты с предшествующим злокачественным новообразованием в течение последних 5 лет (за исключением базально- или плоскоклеточного рака или рака шейки матки in situ)
• Заболевания, связанные с вторичным МФ, такие как метастатическая карцинома, лимфома, миелодисплазия, волосатоклеточный лейкоз, тучная болезнь или острый лейкоз (включая болезнь М7 или острый панмиелоз с МФ)