Panobinostato e ruxolitinibe na mielofibrose (ensaio PRIME) (PRIME)

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e de quaisquer procedimentos relacionados que estejam sendo realizados

• Intermediário-2 e superior por pacientes IWG-MRT Pós ​​PV/ET MF e PMF em

  1. Fase Crônica (MF-CP)
  2. Fase Acelerada (MF-AP)

• Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais:

  1. ANC ≥ 0,750 x 109/L
  2. Plaquetas ≥ 75 x 109/L
  3. Creatinina ≤ 1,5 x LSN,
  4. AST e ALT ≤ 2,5 x LSN
  5. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN (exceto síndrome de Gilbert e evidência de hemólise)
  6. Potássio sérico ≥ LIN
  7. Cálcio sérico total [corrigido para albumina sérica] ou cálcio ionizado ≥LLN,
  8. Magnésio sérico ≥ LLN
  9. Fósforo sérico ≥ LLN
  10. T4 grátis dentro dos limites normais
• Status de desempenho ECOG ≤ 3
• Qualquer terapia anterior com JAK2-TKI, agentes hipometilantes, HDACI, mTORi ou iMiDs é permitida, desde que seja superior a 3 semanas desde a última dose de administração e no caso de um JAK2-TKI ou HDACI cuja descontinuação não tenha sido devida a toxicidade medicamentosa não hematológica. Uma exceção a este critério são os pacientes que atualmente tomam pelo menos 10 mg BID de ruxolitinibe por mais de 3 meses e que não demonstraram uma resposta ideal (ou seja, sem redução de 50% na esplenomegalia palpável ou redução de 50% na carga de sintomas). Com uma redução do ruxolitinibe para 10 mg BID, esses pacientes podem entrar no estudo sem interromper o ruxolitinibe

Critério de exclusão:

• Pacientes que necessitarão de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo ou nos 5 dias anteriores ao primeiro tratamento com PANOBINOSTAT.

• Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. Com marca-passo cardíaco permanente
  2. Bradicardia em repouso definida como <50 batimentos por minuto
  3. QTcF >450 mseg no ECG de triagem
  4. Bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio bifascicular
  5. Qualquer anormalidade clinicamente significativa do segmento ST e/ou onda T
  6. Presença de fibrilação atrial instável (taxa de resposta ventricular >100 bpm). Pacientes com fibrilação atrial estável podem ser inscritos, desde que não atendam a outros critérios de exclusão cardíaca.
  7. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III-IV da NYHA)
• Comprometimento da função GI ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de PANOBINOSTAT ou RUXOLITINIB
• Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes (por exemplo, diabetes não controlada ou infecção ativa ou não controlada), incluindo valores laboratoriais anormais, que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
• Pacientes em uso de medicamentos que apresentam risco relativo de prolongar o intervalo QT ou induzir torsade de pointes se o tratamento não puder ser interrompido ou alterado para um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo
• Uso concomitante de inibidores do CYP3A4
• Pacientes que receberam agentes direcionados dentro de 2 semanas ou dentro de 5 meias-vidas do agente e metabólitos ativos (o que for mais longo) e que não se recuperaram dos efeitos colaterais dessas terapias.
• A quimioterapia nas 3 semanas anteriores à triagem é excluída (exceto hidroxiureia em doses estáveis ​​​​e será descontinuada 24 horas antes do início do medicamento do estudo).
• Pacientes com tendência a sangramento ativo ou que estejam recebendo algum tratamento com doses terapêuticas de varfarina sódica (Coumadin®) ou derivados de coumadina. Os pacientes poderão entrar no estudo com aspirina em doses de 81mg/d.
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes do início do medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais dessa terapia
• Mulheres grávidas ou amamentando ou mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não utilizam um método anticoncepcional eficaz. WOCBP são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores). Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo dentro de 24 horas após receber a primeira dose da medicação do estudo.
• Pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP e não usam métodos anticoncepcionais eficazes
• Pacientes com doença maligna prévia nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular ou câncer in situ do colo do útero)
• Doença associada à MF secundária, como carcinoma metastático, linfoma, mielodisplasia, leucemia de células pilosas, doença de mastócitos ou leucemia aguda (incluindo doença M7 ou panmielose aguda com MF)