Panobinostat en Ruxolitinib bij MyElofibrose (PRIME-studie) (PRIME)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar oud
• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven die is verkregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en eventuele gerelateerde procedures die worden uitgevoerd

• Gemiddeld-2 en hoger door IWG-MRT Post PV/ET MF- en PMF-patiënten in beide

  1. Chronische fase (MF-CP)
  2. Versnelde fase (MF-AP)

• Patiënten moeten aan de volgende laboratoriumcriteria voldoen:

  1. ANC ≥ 0,750 x 109/l
  2. Bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l
  3. Creatinine ≤ 1,5 x ULN,
  4. AST en ALT ≤ 2,5 x ULN
  5. Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (tenzij het syndroom van Gilbert en tekenen van hemolyse)
  6. Serumkalium ≥ LLN
  7. Totaal serumcalcium [gecorrigeerd voor serumalbumine] of geïoniseerd calcium ≥LLN,
  8. Serummagnesium ≥ LLN
  9. Serumfosfor ≥ LLN
  10. Gratis T4 binnen normale grenzen
• ECOG-prestatiestatus van ≤ 3
• Elke eerdere behandeling met JAK2-TKI, hypomethylerende middelen, HDACI, mTORi of iMiDs is toegestaan ​​zolang er meer dan 3 weken zijn verstreken sinds de laatste toedieningsdosis en in het geval van een JAK2-TKI of HDACI de stopzetting niet te wijten was aan niet-hematologische geneesmiddeltoxiciteit. Een uitzondering op dit criterium vormen patiënten die momenteel langer dan 3 maanden minimaal 10 mg tweemaal daags ruxolitinib gebruiken en die geen optimale respons hebben laten zien (d.w.z. zonder 50% vermindering van voelbare splenomegalie of 50% vermindering van symptoomlast). Met een verlaging van ruxolitinib tot 10 mg tweemaal daags kunnen deze patiënten aan het onderzoek deelnemen zonder ruxolitinib te stoppen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die valproïnezuur nodig hebben voor een medische aandoening tijdens het onderzoek of binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste PANOBINOSTAT-behandeling.

• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekten, waaronder een van de volgende:

  1. Met permanente pacemaker
  2. Rustbradycardie gedefinieerd als <50 slagen per minuut
  3. QTcF >450 msec op screening-ECG
  4. Compleet linkerbundeltakblok, bifasciculair blok
  5. Eventuele klinisch significante ST-segment- en/of T-golfafwijkingen
  6. Aanwezigheid van onstabiele atriale fibrillatie (ventriculaire responsfrequentie >100 bpm). Patiënten met stabiel atriumfibrilleren kunnen worden geïncludeerd, op voorwaarde dat ze niet voldoen aan andere cardiale uitsluitingscriteria.
  7. Symptomatisch congestief hartfalen (NYHA-klasse III-IV)
• Verslechtering van de maag-darmfunctie of maag-darmziekte die de absorptie van PANOBINOSTAT of RUXOLITINIB aanzienlijk kan veranderen
• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen (bijvoorbeeld ongecontroleerde diabetes of actieve of ongecontroleerde infectie) inclusief abnormale laboratoriumwaarden, die onaanvaardbare veiligheidsrisico’s kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
• Patiënten die medicijnen gebruiken die een relatief risico hebben op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsade de pointes als de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een ander medicijn voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
• Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers
• Patiënten die gerichte middelen hebben gekregen binnen 2 weken of binnen 5 halfwaardetijden van het middel en de actieve metabolieten (welke van beide het langst is) en die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van die therapieën.
• Chemotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de screening is uitgesloten (anders dan hydroxyurea in stabiele doses en zal 24 uur vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet).
• Patiënten met een actieve bloedingsneiging of die een behandeling krijgen met therapeutische doses natriumwarfarine (Coumadin®) of coumadinderivaten. Patiënten mogen meedoen aan een onderzoek naar aspirine in doses van 81 mg/dag.
• Patiënten die ≤ 4 weken vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie hebben ondergaan of die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken. WOCBP wordt gedefinieerd als seksueel volwassen vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (dat wil zeggen, die in de voorafgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment menstruatie hebben gehad). Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 24 uur na ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.
• Mannelijke patiënten van wie de seksuele partners WOCBP zijn, gebruiken geen effectieve anticonceptie
• Patiënten met een eerdere maligniteit in de afgelopen 5 jaar (behalve basaal of plaveiselcelcarcinoom of in situ kanker van de baarmoederhals)
• Ziekte geassocieerd met secundaire MF zoals metastatisch carcinoom, lymfoom, myelodysplasie, harige celleukemie, mestcelziekte of acute leukemie (waaronder de ziekte van M7 of acute panmyelose met MF)