Panobinostat i ruksolitynib w myelofibrozie (badanie PRIME) (PRIME)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat
• Możliwość przedstawienia pisemnej świadomej zgody uzyskanej przed udziałem w badaniu i wykonaniem wszelkich powiązanych procedur

• Pośredni-2 i wyższy według IWG-MRT Po PV/ET Pacjenci z MF i PMF albo w

  1. Faza przewlekła (MF-CP)
  2. Faza przyspieszona (MF-AP)

• Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

  1. ANC ≥ 0,750 x 109/l
  2. Płytki krwi ≥ 75 x 109/l
  3. Kreatynina ≤ 1,5 x GGN,
  4. AST i ALT ≤ 2,5 x GGN
  5. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN (chyba że występuje zespół Gilberta i cechy hemolizy)
  6. Potas w surowicy ≥ DGN
  7. Całkowity wapń w surowicy [skorygowany o albuminę surowicy] lub wapń zjonizowany ≥LLN,
  8. Magnez w surowicy ≥ LLN
  9. Fosfor w surowicy ≥ LLN
  10. Wolne T4 w normalnych granicach
• Stan wydajności ECOG ≤ 3
• Dozwolona jest jakakolwiek wcześniejsza terapia JAK2-TKI, środkami hipometylującymi, HDACI, mTORi lub iMiD, jeśli od podania ostatniej dawki minęło więcej niż 3 tygodnie, a w przypadku JAK2-TKI lub HDACI przerwanie nie było spowodowane niehematologiczna toksyczność leków. Wyjątkiem od tych kryteriów są pacjenci przyjmujący obecnie co najmniej 10 mg ruksolitynibu dwa razy na dobę przez okres dłuższy niż 3 miesiące, u których nie stwierdzono optymalnej odpowiedzi (tj. bez 50% zmniejszenia palpacyjnego powiększenia śledziony lub 50% zmniejszenia nasilenia objawów). Po zmniejszeniu dawki ruksolitynibu do 10 mg BID pacjenci ci mogą zostać przyjęci do badania bez przerywania leczenia ruksolitynibem

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy będą potrzebować kwasu walproinowego z powodu jakiegokolwiek schorzenia w trakcie badania lub w ciągu 5 dni przed pierwszym podaniem preparatu PANOBINOSTAT.

• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  1. Ze stałym rozrusznikiem serca
  2. Bradykardia spoczynkowa definiowana jako <50 uderzeń na minutę
  3. QTcF >450 ms w badaniu przesiewowym EKG
  4. Kompletny blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok dwuwiązkowy
  5. Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości odcinka ST i/lub załamka T
  6. Obecność niestabilnego migotania przedsionków (częstotliwość odpowiedzi komór > 100 uderzeń na minutę). Do badania można włączyć pacjentów ze stabilnym migotaniem przedsionków, jeśli nie spełniają innych kardiologicznych kryteriów wykluczenia.
  7. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III-IV NYHA)
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie PANOBINOSTATA lub RUKSOLITYNIBU
• Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia (np. niekontrolowana cukrzyca lub aktywna lub niekontrolowana infekcja), w tym nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą powodować niedopuszczalne ryzyko bezpieczeństwa lub zagrażać przestrzeganiu protokołu
• Pacjenci stosujący leki, z którymi wiąże się względne ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsade de pointes, jeśli leczenia nie można przerwać lub zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4
• Pacjenci, którzy otrzymali leki celowane w ciągu 2 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku i aktywnych metabolitów (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) i u których nie ustąpiły skutki uboczne tych terapii.
• Wyklucza się chemioterapię w ciągu 3 tygodni przed badaniem przesiewowym (inną niż hydroksymocznik w stałych dawkach, która zostanie przerwana 24 godziny przed rozpoczęciem podawania badanego leku).
• Pacjenci z aktywną tendencją do krwawień lub otrzymujący jakiekolwiek leczenie terapeutycznymi dawkami warfaryny sodowej (Coumadin®) lub pochodnych kumadyny. Pacjenci będą mogli wziąć udział w badaniu dotyczącym aspiryny w dawkach 81 mg/d.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie ustąpili po działaniach niepożądanych takiej terapii
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji. WOCBP definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były w naturalnej fazie pomenopauzalnej przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. które miały miesiączkę w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 24 godzin od otrzymania pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są WOCBP, którzy nie stosują skutecznej antykoncepcji
• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 5 lat występował nowotwór złośliwy (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego lub raka szyjki macicy in situ)
• Choroba związana z wtórnym MF, taka jak rak z przerzutami, chłoniak, mielodysplazja, białaczka włochatokomórkowa, choroba komórek tucznych lub ostra białaczka (w tym choroba M7 lub ostra panmieloza z MF)