Panobinostat und Ruxolitinib bei MyElofibrose (PRIME-Studie) (PRIME)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
• Fähigkeit zur Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung, die vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen durchgeführten Verfahren eingeholt wurde

• Mittelstufe 2 und höher gemäß IWG-MRT Post PV/ET MF- und PMF-Patienten entweder in

  1. Chronische Phase (MF-CP)
  2. Beschleunigte Phase (MF-AP)

• Die Patienten müssen die folgenden Laborkriterien erfüllen:

  1. ANC ≥ .750 x 109/L
  2. Blutplättchen ≥ 75 x 109/L
  3. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN,
  4. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN
  5. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Gilbert-Syndrom und Anzeichen einer Hämolyse)
  6. Serumkalium ≥ LLN
  7. Gesamtserumkalzium [korrigiert um Serumalbumin] oder ionisiertes Kalzium ≥LLN,
  8. Serummagnesium ≥ LLN
  9. Serumphosphat ≥ LLN
  10. Kostenloses T4 im normalen Rahmen
• ECOG-Leistungsstatus von ≤ 3
• Jede vorherige Therapie mit JAK2-TKI, Hypomethylierungsmitteln, HDACI, mTORi oder iMiDs ist zulässig, solange seit der letzten Dosisverabreichung mehr als 3 Wochen vergangen sind und im Falle eines JAK2-TKI oder HDACI das Absetzen nicht darauf zurückzuführen ist nicht-hämatologische Arzneimitteltoxizität. Eine Ausnahme von diesem Kriterium bilden Patienten, die derzeit über einen Zeitraum von mehr als 3 Monaten mindestens 10 mg zweimal täglich Ruxolitinib einnehmen und kein optimales Ansprechen gezeigt haben (d. h. ohne 50 %ige Reduzierung der palpablen Splenomegalie oder 50 %ige Reduzierung der Symptomlast). Bei einer Reduzierung der Ruxolitinib-Dosis auf 10 mg zweimal täglich können diese Patienten an der Studie teilnehmen, ohne Ruxolitinib abzusetzen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die während der Studie oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten PANOBINOSTAT-Behandlung Valproinsäure wegen einer Erkrankung benötigen.

• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  1. Mit permanentem Herzschrittmacher
  2. Ruhebradykardie, definiert als <50 Schläge pro Minute
  3. QTcF >450 ms im Screening-EKG
  4. Kompletter Linksschenkelblock, bifaszikulärer Block
  5. Alle klinisch signifikanten ST-Segment- und/oder T-Wellen-Anomalien
  6. Vorliegen von instabilem Vorhofflimmern (ventrikuläre Ansprechrate > 100 Schläge pro Minute). Patienten mit stabilem Vorhofflimmern können aufgenommen werden, sofern sie keine anderen kardiologischen Ausschlusskriterien erfüllen.
  7. Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV)
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen Funktion oder gastrointestinale Erkrankung, die die Absorption von PANOBINOSTAT oder RUXOLITINIB erheblich verändern kann
• Andere gleichzeitig auftretende schwerwiegende und/oder unkontrollierte Erkrankungen (z. B. unkontrollierter Diabetes oder aktive oder unkontrollierte Infektion), einschließlich abnormaler Laborwerte, die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
• Patienten, die Medikamente einnehmen, bei denen ein relatives Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes auszulösen, wenn die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann
• Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs und seiner aktiven Metaboliten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) zielgerichtete Wirkstoffe erhalten haben und die sich nicht von den Nebenwirkungen dieser Therapien erholt haben.
• Eine Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen vor dem Screening ist ausgeschlossen (außer Hydroxyharnstoff in stabilen Dosen und wird 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation abgesetzt).
• Patienten mit einer aktiven Blutungsneigung oder Patienten, die eine Behandlung mit therapeutischen Dosen von Natriumwarfarin (Coumadin®) oder Coumadin-Derivaten erhalten. Patienten dürfen an der Studie mit Aspirin in Dosen von 81 mg/Tag teilnehmen.
• Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden. WOCBP werden als geschlechtsreife Frauen definiert, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatten). Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden nach Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest im Serum vorliegen.
• Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind, wenden keine wirksame Empfängnisverhütung an
• Patienten mit einer früheren bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Zervixkarzinom)
• Erkrankungen im Zusammenhang mit sekundärer MF wie metastasierendes Karzinom, Lymphom, Myelodysplasie, Haarzellenleukämie, Mastzellerkrankung oder akute Leukämie (einschließlich M7-Krankheit oder akute Panmyelose mit MF)