YF476与雷贝拉唑对胃功能的影响

我们想知道 YF476 是否像在大鼠中一样，在人体中阻止 PPI 诱导的 ECL 细胞增生，以及 PPI 停用后反酸过多。 阳性结果将支持进一步研究，以评估 YF476 和 PPI 的组合是否是治疗消化性溃疡病和 GORD 患者的更好方法，而不是单独使用 PPI。 同样，我们想知道 YF476 本身是否不仅能抑制胃酸分泌，而且在停药后不会引起 ECL 细胞增生和反弹性胃酸过多。 阳性结果将支持进一步研究，以评估单独使用 YF476 是否是消化性溃疡病和 GORD 患者的替代疗法，或许比单独使用 PPI 更好。 研究设计很重要。 我们需要问自己几个问题。

首先，我们应该使用哪种 PPI？ 奥美拉唑比其他 PPI 研究得更多，可能仍然是临床上使用最广泛的 PPI。 奥美拉唑的缺点是其代谢受基因多态性影响。 体外人肝微粒体研究（Yamazaki 等人，1997 年）表明，奥美拉唑通过 5-羟基化（由 CYP2C19 催化，CYP3A4 催化）和磺化氧化（由 CYP3A4 催化）代谢。 YF476 在体外抑制 CYP3A4/5；但我们不知道这在体内有多重要。 CYP2C19有3种基因型：纯合子强代谢型，酶活性较高；杂合子广泛代谢者，具有中等酶活性；和弱代谢者，酶活性明显受损。 因此，在 CYP2C19 纯合子强代谢者中，与杂合子和弱代谢者相比，奥美拉唑对酸的抑制作用降低 (Shirai 等人 2001)。 纯合子广泛代谢者约占欧洲和美国人口的 70% 以及亚洲人口的约 30%。 最近，在 18% 的瑞典人中发现了导致奥美拉唑超快速代谢的新 CYP2C19 基因变异（Sim 等人，2006 年）。 因此，如果我们使用奥美拉唑，我们应该对受试者进行 CYP2C19 基因分型。 理想情况下，我们应该将它们分配给治疗进行分层，以尽量避免混淆结果。 但是，我们不太可能在筛选后足够快地获得基因分型结果以使分层切实可行。

与奥美拉唑不同，雷贝拉唑主要通过非酶途径代谢，少量 CYP2C19 和 CYP3A4 参与。 因此，雷贝拉唑的酸抑制受 CYP2C19 基因型的影响较小（Shirai 等人 2001 年；Miura 等人 2006 年），这是使用雷贝拉唑代替奥美拉唑的原因之一。 奥美拉唑和雷贝拉唑都已过专利，因此 YF476 和任一 PPI 的组合产品是可能的。

第二，我们应该使用多少剂量的 PPI，使用多长时间？ PPI 的剂量应与临床相关。 如果选择奥美拉唑作为 PPI，则剂量应为每天 40 mg，因为 20 mg（标准临床剂量）在提高胃 pH 值方面不如其他 PPI 的推荐剂量有效（Warrington 等人，2006 年）。 在这些研究中，雷贝拉唑 20 毫克比埃索美拉唑 20 毫克更有效，这是使用雷贝拉唑的另一个原因（Warrington 等人，2005 年）。 综合考虑，我们决定在我们的研究中每天使用雷贝拉唑 20 毫克。

PPI 给药的持续时间可能比 PPI 和剂量的选择更重要。 给药持续时间越长，我们越有可能表现出 ECL 细胞增生的形态学变化。 但伦理考虑和合规性问题意味着我们必须在给药持续时间上做出妥协。 现有证据表明，2 周不足以诱导 ECL 细胞增生，而 8-12 周可能绰绰有余。 所以，6 周似乎是一个合理的妥协。

第三，停止 PPI 后多长时间我们应该评估反跳性胃酸过多？ 由于评估进行得太早，早期对人类的研究未能显示停用奥美拉唑后反跳性胃酸过多（Prewett 等人，1991 年）。 PPI 是质子泵的非竞争性抑制剂，质子泵需要数天才能完全再生。 现有证据表明，停用 PPI 后 2 周的时间足以研究反跳性胃酸过多。

四、YF476应该用多少剂量？ 每天单剂量和重复剂量 100 mg 的耐受性良好，并且完全抑制健康受试者胃酸体积和 H+ 含量中五肽胃泌素刺激的增加。 毒理学和毒代动力学研究支持每天服用 100 毫克，持续长达 13 周。 因此，连续 6 周每天 100 毫克的给药方案是合适的。

第五，同时给一个PPI和YF476安全吗？ 当大鼠服用奥美拉唑和 YM022（YF476 的一种对映体）13 周时，没有报告安全问题（Nishida 等人，1995 年）。 此外，当给大鼠服用奥美拉唑和 YF476 8 周时，没有报告安全问题（Chen 等人 2000）。 然而，无论我们使用什么 PPI，我们都应该在给药开始和结束时检测 PPI 和 YF476 的血液浓度（Redrup 等人 2002 年），以免药物相互作用混淆结果测量的结果。

第六，我们应该使用哪些胃功能和 ECL 细胞测试来比较治疗？ 我们应该研究： 血浆胃泌素，以评估高胃泌素血症的程度；血浆 CgA，ECL 细胞增生的标志物；血浆 SST，D 细胞活性的标志物；五肽胃泌素刺激胃酸体积和 H+ 含量增加，以及 24 小时动态 pH 值，以比较停止治疗期间和之后的抗分泌反应；胃活检，以评估 ECL 细胞组织学和酶的变化；和消化不良症状，以评估停止治疗后症状性反跳性胃酸过多的发生。

第七，研究在设计上应该交叉还是平行组？ 在健康受试者中，交叉研究通常是理想的设计。 比较是在受试者内部而不是受试者之间进行的，这减少了结果的可变性。 但是，考虑到较长的给药周期和苛刻的程序，交叉设计并不实用。 通过使用雷贝拉唑，我们避免了由 CYP2C19 基因多态性引起的受试者间差异的潜在问题。 因此，将 3 组受试者随机分配到 YF476、雷贝拉唑或 YF476 和雷贝拉唑的组合的平行组设计是一个明智的解决方案。

第八，我们应该有相同的治疗和安慰剂组吗？ 我们可以过度封装治疗，使它们完全相同，这样研究在设计上就是双盲的。 理想情况下，我们应该有一个安慰剂组，但如果研究在设计上是双盲的并且方法大多是客观的，那么安慰剂组就不是必需的。

最后，我们应该使用患者还是健康受试者？ 健康受试者和患有消化性溃疡病或 GORD 的患者在反复服用 PPI 后都会出现高胃泌素血症和 ECL 细胞增生，并在停止 PPI 后出现反弹性胃酸过多。 然而，这项研究最好在健康受试者中进行，因为他们更有可能遵守苛刻的研究程序，更均匀，更健壮，并且不需要药物治疗。 YF476 生殖毒理学研究证明包括没有怀孕风险的女性是合理的。 然而，应排除幽门螺杆菌阳性受试者。 在最近的一项英国社区研究中，15% 的人为幽门螺杆菌阳性（Lane 等人 2006 年）。