胃機能に対するYF476とラベプラゾールの効果

YF476 が PPI によって誘発される ECL 細胞の過形成を防ぎ、PPI 離脱後に過酸症を回復させるかどうかを知りたい. 肯定的な結果は、YF476 と PPI の組み合わせが、PPI 単独よりも消化性潰瘍疾患と GORD の患者を治療するためのより良い方法であるかどうかを評価するためのさらなる研究をサポートします。 同様に、YF476 が単独で胃酸分泌を阻害するだけでなく、離脱後に ECL 細胞過形成やリバウンド過酸症を引き起こさないかどうかも知りたい. 肯定的な結果は、YF476 単独が消化性潰瘍疾患と GORD の患者にとって、PPI 単独よりも代替の治療法であり、おそらくより良い治療法であるかどうかを評価するためのさらなる研究をサポートします。 研究デザインは重要です。 いくつかの質問を自問する必要があります。

まず、どの PPI を使用する必要がありますか? オメプラゾールは他の PPI よりも多く研究されており、おそらく今でも臨床で最も広く使用されている PPI です。 オメプラゾールの欠点は、その代謝が遺伝子多型の影響を受けることです。 in vitro でのヒト肝ミクロソームの研究 (Yamazaki et al 1997) は、オメプラゾールが 5-ヒドロキシル化 (CYP2C19 によって触媒され、程度は低いが CYP3A4 によって触媒される) およびスルホキシド化 (CYP3A4 によって触媒される) によって代謝されることを示している。 YF476 は in vitro で CYP3A4/5 を阻害します。しかし、それが生体内でどの程度関連しているかはわかりません。 CYP2C19 には 3 つの遺伝子型があります。中等度の酵素活性を持つヘテロ接合体の広範な代謝者;酵素活性が著しく損なわれている低代謝者。 その結果、CYP2C19 ホモ接合体の高代謝者では、ヘテロ接合体および低代謝者と比較して、オメプラゾールによる酸抑制が減少します (Shirai et al 2001)。 ホモ接合型の高代謝者は、ヨーロッパとアメリカの人口の約 70%、アジアの人口の約 30% を占めています。 最近、オメプラゾールの超高速代謝を引き起こす新しい CYP2C19 遺伝子変異体が、スウェーデン人の 18% で特定されました (Sim et al 2006)。 したがって、オメプラゾールを使用する場合、被験者の遺伝子型を CYP2C19 にする必要があります。 理想的には、結果を混乱させないように、治療への割り当てを階層化する必要があります。 しかし、スクリーニング後、層別化を実用化するのに十分な速さでジェノタイピングの結果を得ることができる可能性は低いです。

ラベプラゾールは、オメプラゾールとは異なり、主に非酵素経路を介して代謝され、CYP2C19 および CYP3A4 の関与はわずかです。 したがって、ラベプラゾールによる酸抑制は CYP2C19 遺伝子型の影響を受けにくく (Shirai et al 2001; Miura et al 2006)、これがオメプラゾールの代わりにラベプラゾールを使用する理由の 1 つです。 オメプラゾールとラベプラゾールはどちらも特許が切れているため、YF476 といずれかの PPI の組み合わせ製品が可能です。

第二に、PPI の使用量と使用期間は? PPI の投与量は、臨床的に適切なものでなければなりません。 PPI の選択がオメプラゾールである場合、用量は 1 日 40 mg にする必要があります。なぜなら、標準的な臨床用量である 20 mg は、胃の pH を上昇させる他の PPI の推奨用量よりも効果が低かったからです (Warrington et al 2006)。 これらの研究では、ラベプラゾール 20 mg はエソメプラゾール 20 mg より効果的であり、これがラベプラゾールを使用するもう 1 つの理由です (Warrington et al 2005)。 すべてを考慮して、私たちは研究のためにラベプラゾール 20 mg を毎日使用することにしました。

PPI の投与期間は、おそらく PPI と投与量の選択よりも重要です。 投与期間が長いほど、ECL細胞過形成の形態学的変化を示す可能性が高くなります. しかし、倫理的な考慮事項とコンプライアンスの問題により、投与期間について妥協する必要があります. 利用可能な証拠は、2 週間では ECL 細胞の過形成を誘発するのに十分な長さではなく、8 ～ 12 週間では十分すぎる可能性があることを示唆しています。 したがって、6 週間は妥当な妥協点のようです。

第三に、PPI を中止してからどのくらいの期間リバウンド性過酸症を評価する必要がありますか? 男性の初期の研究では、評価があまりにも早く行われたため、オメプラゾールを中止した後のリバウンド過酸症を示すことができませんでした (Prewett et al 1991)。 PPI はプロトン ポンプの非競合的阻害剤であり、完全に再生するには数日かかります。 利用可能なエビデンスは、PPI 離脱後 2 週間はリバウンド性過酸症を研究するのに十分な長さであることを示唆しています。

4番目に、YF476のどの用量を使用する必要がありますか? 毎日100 mgの単回および反復投与は十分に許容され、健康な被験者の胃酸量とH +含有量のペンタガストリン刺激による増加を完全に抑制しました. 毒物学およびトキシコキネティクスの研究では、1 日 100 mg を最大 13 週間投与することが支持されています。 したがって、1 日 100 mg を 6 週間投与するスケジュールが適切です。

第 5 に、PPI と YF476 を一緒に投与しても安全ですか? ラットにオメプラゾールと YF476 のエナンチオマーである YM022 を 13 週間投与した場合、安全性の問題は報告されていません (Nishida et al 1995)。 また、オメプラゾールと YF476 をラットに 8 週間投与した場合、安全性の問題は報告されていません (Chen et al 2000)。 ただし、どのような PPI を使用する場合でも、薬物間相互作用が結果測定の結果を混乱させないように、投与の開始時と終了時に PPI と YF476 の血中濃度を分析する必要があります (Redrup et al 2002)。

第六に、胃機能と ECL 細胞のどの検査を使用して治療を比較すべきか? 私たちは次のことを研究すべきです：高ガストリン血症の程度を評価するための血漿ガストリン。血漿CgA、ECL細胞過形成のマーカー。血漿 SST、D 細胞活性のマーカー。ペンタガストリン刺激による胃酸量と H+ 含有量の増加、および 24 時間歩行時の pH を測定し、治療中および治療中止後の抗分泌反応を比較します。 ECL細胞の組織学および酵素の変化を評価するための胃生検;および消化不良の症状、治療中止後の症候性反跳性過酸症の発生を評価します。

第 7 に、この研究は設計上、クロスオーバーまたは並行グループのどちらである必要がありますか? 健康な被験者では、クロスオーバー研究が理想的なデザインであることがよくあります。 比較は被験者間ではなく被験者内で行われるため、結果のばらつきが少なくなります。 しかし、クロスオーバーデザインは、長い投与期間と厳しい手順を考えると実用的ではありません. ラベプラゾールを使用することにより、CYP2C19 遺伝子多型に起因する被験者間差異の潜在的な問題を回避できます。 したがって、YF476、ラベプラゾール、または YF476 とラベプラゾールの組み合わせのいずれかに無作為に割り付けられた 3 つの被験者グループによる並行群設計は、賢明な解決策です。

第 8 に、同じ治療法とプラセボ群を用意する必要がありますか? 研究が設計上二重盲検になるように、治療法を過剰にカプセル化してそれらを同一にすることができます。 理想的には、プラセボ群を持つべきですが、研究が二重盲検で設計され、方法がほとんど客観的である場合、プラセボ群は必須ではありません.

最後に、患者または健康な被験者を使用する必要がありますか? 健康な被験者および消化性潰瘍疾患または GORD の患者はすべて、PPI の反復投与後に高ガストリン血症および ECL 細胞過形成を発症し、PPI の中止後に過酸症をリバウンドします。 それにもかかわらず、研究は健康な被験者で行うのが最適です。なぜなら、健康な被験者は、厳しい研究手順を順守し、より均一で、より堅牢で、投薬を受けない可能性が高いからです. YF476 の生殖毒性研究は、妊娠のリスクがない女性を含めることを正当化します。 ただし、H pylori 陽性者は除外する必要があります。 最近の英国のコミュニティ調査では、15% の人がピロリ菌陽性でした (Lane et al 2006)。