Effecten van YF476 en Rabeprazol op de maagfunctie

We willen weten of YF476 ECL-celhyperplasie veroorzaakt door PPI voorkomt, en hyperaciditeit herstelt na het stoppen van PPI, bij de mens, net als bij de rat. Een positief resultaat zou verdere studies ondersteunen om te beoordelen of een combinatie van YF476 en een PPI een betere manier is om patiënten met een maagzweer en GORZ te behandelen dan alleen een PPI. Evenzo willen we weten of YF476 op zichzelf niet alleen de maagzuursecretie remt, maar ook geen ECL-celhyperplasie en rebound-hyperaciditeit veroorzaakt na ontwenning. Een positief resultaat zou verdere studies ondersteunen om te beoordelen of YF476 alleen een alternatieve en misschien betere behandeling is voor patiënten met een maagzweer en GORD dan een PPI alleen. De studieopzet is belangrijk. We moeten ons een aantal vragen stellen.

Ten eerste, welke PPI moeten we gebruiken? Omeprazol is meer onderzocht dan andere PPI's en is waarschijnlijk nog steeds de meest gebruikte PPI in de kliniek. Een nadeel van omeprazol is dat het metabolisme wordt beïnvloed door genetisch polymorfisme. Studies van menselijke levermicrosomen in vitro (Yamazaki et al 1997) tonen aan dat omeprazol wordt gemetaboliseerd door 5-hydroxylering (gekatalyseerd door CYP2C19 en in mindere mate CYP3A4) en sulfoxidatie (gekatalyseerd door CYP3A4). YF476 remt CYP3A4/5 in vitro; maar we weten niet hoe relevant dat in vivo is. CYP2C19 heeft 3 genotypen: homozygote snelle metaboliseerders, met hogere enzymatische activiteit; heterozygote snelle metaboliseerders, met matige enzymatische activiteit; en langzame metaboliseerders, met duidelijk verminderde enzymatische activiteit. Dientengevolge is bij homozygote snelle metaboliseerders van CYP2C19 de zuuronderdrukking door omeprazol verminderd in vergelijking met heterozygote en langzame metaboliseerders (Shirai et al 2001). Homozygote snelle metaboliseerders vormen ongeveer 70% van de Europese en Amerikaanse bevolking en ongeveer 30% van de Aziatische bevolking. Onlangs is bij 18% van de Zweden een nieuwe CYP2C19-genvariant geïdentificeerd die een ultrasnel metabolisme van omeprazol veroorzaakt (Sim et al 2006). Dus als we omeprazol gebruiken, moeten we proefpersonen genotyperen op CYP2C19. Idealiter zouden we hun toewijzing aan behandelingen moeten stratificeren om te voorkomen dat de resultaten worden verward. Maar het is onwaarschijnlijk dat we de genotyperingsresultaten na screening snel genoeg kunnen krijgen om stratificatie praktisch te maken.

Rabeprazol wordt, in tegenstelling tot omeprazol, voornamelijk gemetaboliseerd via een niet-enzymatische route met geringe betrokkenheid van CYP2C19 en CYP3A4. Daarom wordt zuuronderdrukking door rabeprazol minder beïnvloed door het CYP2C19-genotype (Shirai et al 2001; Miura et al 2006), wat een reden is om rabeprazol te gebruiken in plaats van omeprazol. Omeprazol en rabeprazol zijn beide niet meer gepatenteerd, dus een combinatieproduct van YF476 en beide PPI's is mogelijk.

Ten tweede, welke dosis PPI moeten we gebruiken en voor hoe lang? De dosis PPI moet er een zijn die klinisch relevant is. Als de keuze van PPI omeprazol is, zou de dosis 40 mg per dag moeten zijn, omdat 20 mg - de standaard klinische dosis - minder effectief was dan de aanbevolen doses van andere PPI bij het verhogen van de maag-pH (Warrington et al 2006). Rabeprazol 20 mg was in die studies effectiever dan esomeprazol 20 mg, nog een reden om rabeprazol te gebruiken (Warrington et al 2005). Alles bij elkaar genomen hebben we besloten om voor ons onderzoek dagelijks rabeprazol 20 mg te gebruiken.

De duur van de PPI-dosering is waarschijnlijk belangrijker dan de keuze van PPI en dosis. Hoe langer de dosering duurt, hoe waarschijnlijker het is dat we de morfologische veranderingen van ECL-celhyperplasie vertonen. Maar ethische overwegingen en nalevingskwesties betekenen dat we een compromis moeten sluiten over de duur van de dosering. Het beschikbare bewijs suggereert dat 2 weken niet lang genoeg is om ECL-celhyperplasie te induceren, terwijl 8-12 weken meer dan lang genoeg kan zijn. Dus 6 weken lijkt een redelijk compromis.

Ten derde, hoe lang na het stoppen van de PPI moeten we rebound-hyperaciditeit beoordelen? Vroege onderzoeken bij de mens toonden geen rebound-hyperaciditeit aan na het stoppen van omeprazol, omdat de beoordelingen te vroeg werden uitgevoerd (Prewett et al 1991). PPI's zijn niet-competitieve remmers van de protonpomp, die dagen nodig heeft om volledig te regenereren. Het beschikbare bewijs suggereert dat 2 weken na het staken van de PPI lang genoeg is om rebound-hyperaciditeit te bestuderen.

Ten vierde, welke dosis YF476 moeten we gebruiken? Enkelvoudige en herhaalde doses van 100 mg per dag werden goed verdragen en onderdrukten volledig de door pentagastrine gestimuleerde verhogingen van het maagzuurvolume en het H+-gehalte bij gezonde proefpersonen. De toxicologische en toxicokinetische onderzoeken ondersteunen een dosering van 100 mg per dag gedurende maximaal 13 weken. Een doseringsschema van 100 mg per dag gedurende 6 weken is dus geschikt.

Ten vijfde, is het veilig om een ​​PPI en YF476 samen te geven? Er werden geen veiligheidsproblemen gemeld wanneer ratten gedurende 13 weken omeprazol en YM022, een enantiomeer van YF476, kregen (Nishida et al 1995). Ook werden er geen veiligheidsproblemen gemeld wanneer omeprazol en YF476 gedurende 8 weken aan ratten werden gegeven (Chen et al 2000). Welke PPI we ook gebruiken, we moeten de bloedconcentraties van PPI en YF476 (Redrup et al 2002) aan het begin en einde van de dosering testen, anders zou een geneesmiddel-geneesmiddelinteractie de resultaten van de uitkomstmaten verwarren.

Ten zesde, welke tests van de maagfunctie en ECL-cellen moeten we gebruiken om de behandelingen te vergelijken? We zouden moeten bestuderen: plasma gastrine, om de mate van hypergastrinemie te beoordelen; plasma CgA, een marker van ECL-celhyperplasie; plasma SST, een marker van D-celactiviteit; pentagastrine-gestimuleerde toename van maagzuurvolume en H+-gehalte, en 24-uurs ambulante pH, om anti-secretoire reacties tijdens en na het stoppen van behandelingen te vergelijken; maagbiopten, om veranderingen in ECL-celhistologie en enzymen te beoordelen; en symptomen van dyspepsie, om het optreden van symptomatische rebound-hyperaciditeit na stopzetting van de behandeling te beoordelen.

Ten zevende, moet de studie cross-over of parallel-groep in ontwerp zijn? Bij gezonde proefpersonen is een cross-over studie vaak de ideale opzet. Vergelijkingen worden gemaakt binnen in plaats van tussen proefpersonen, wat de variabiliteit van de resultaten vermindert. Maar een crossover-ontwerp is niet praktisch gezien de lange doseringsperiode en de veeleisende procedures. Door rabeprazol te gebruiken, vermijden we het potentiële probleem van verschillen tussen proefpersonen die toe te schrijven zijn aan genetisch polymorfisme van CYP2C19. Dus een ontwerp met parallelle groepen met 3 groepen proefpersonen gerandomiseerd naar ofwel YF476, rabeprazol of een combinatie van YF476 en rabeprazol, is een verstandige oplossing.

Ten achtste: moeten we identieke behandelingen en een placebogroep hebben? We kunnen de behandelingen overkapselen om ze identiek te maken, zodat het onderzoek dubbelblind van opzet is. Idealiter zouden we een placebogroep moeten hebben, maar als de studie dubbelblind van opzet is en de methoden grotendeels objectief zijn, is een placebogroep niet essentieel.

Moeten we tot slot patiënten of gezonde proefpersonen gebruiken? Gezonde proefpersonen en patiënten met een maagzweer of GORZ ontwikkelen allemaal hypergastrinemie en ECL-celhyperplasie na herhaalde dosering met een PPI, en rebound-hyperaciditeit na het stoppen van de PPI. Desalniettemin kan de studie het beste worden uitgevoerd bij gezonde proefpersonen, omdat ze meer kans hebben om te voldoen aan de veeleisende studieprocedures, homogener, robuuster en niet op medicatie. De reproductietoxicologische studies YF476 rechtvaardigen het opnemen van vrouwen die geen risico lopen op zwangerschap. H pylori-positieve proefpersonen moeten echter worden uitgesloten. In een recente Britse gemeenschapsstudie was 15% van de mensen H pylori-positief (Lane et al 2006).