Efeitos de YF476 e Rabeprazol na Função Gástrica

Queremos saber se o YF476 previne a hiperplasia de células ECL induzida por PPI e a hiperacidez rebote após a retirada do PPI, no homem, assim como no rato. Um resultado positivo daria suporte a estudos adicionais para avaliar se uma combinação de YF476 e um PPI é uma maneira melhor de tratar pacientes com úlcera péptica e DRGE do que apenas um PPI. Da mesma forma, queremos saber se o YF476 por si só não apenas inibe a secreção de ácido gástrico, mas também não causa hiperplasia de células ECL e hiperacidez de rebote após a retirada. Um resultado positivo apoiaria estudos adicionais para avaliar se o YF476 sozinho é uma alternativa e talvez um tratamento melhor para pacientes com úlcera péptica e DRGE do que apenas um IBP. O desenho do estudo é importante. Precisamos nos fazer várias perguntas.

Primeiro, qual PPI devemos usar? O omeprazol foi mais estudado do que outros IBP e provavelmente ainda é o IBP mais utilizado na clínica. Uma desvantagem do omeprazol é que seu metabolismo é afetado por polimorfismo genético. Estudos de microssomas hepáticos humanos in vitro (Yamazaki et al 1997) mostram que o omeprazol é metabolizado por 5-hidroxilação (catalisada por CYP2C19 e, em menor extensão, CYP3A4) e sulfoxidação (catalisada por CYP3A4). YF476 inibe CYP3A4/5 in vitro; mas não sabemos o quão relevante isso é in vivo. O CYP2C19 possui 3 genótipos: metabolizadores homozigóticos extensos, com maior atividade enzimática; metabolizadores extensos heterozigotos, com atividade enzimática moderada; e metabolizadores fracos, com atividade enzimática marcadamente prejudicada. Consequentemente, em metabolizadores extensos homozigóticos CYP2C19, a supressão ácida pelo omeprazol é reduzida em comparação com metabolizadores heterozigóticos e fracos (Shirai et al. 2001). Os metabolizadores extensos homozigóticos compreendem cerca de 70% das populações europeias e americanas e cerca de 30% da população asiática. Recentemente, uma nova variante do gene CYP2C19 que causa o metabolismo ultrarrápido do omeprazol foi identificada em 18% dos suecos (Sim et al 2006). Portanto, se usarmos omeprazol, devemos genotipar os indivíduos para CYP2C19. Idealmente, devemos estratificar sua alocação aos tratamentos, para tentar evitar confundir os resultados. Mas é improvável que consigamos obter os resultados da genotipagem com rapidez suficiente após a triagem para tornar a estratificação prática.

O rabeprazol, ao contrário do omeprazol, é metabolizado principalmente por uma via não enzimática com menor envolvimento de CYP2C19 e CYP3A4. Portanto, a supressão ácida pelo rabeprazol é menos afetada pelo genótipo CYP2C19 (Shirai et al 2001; Miura et al 2006), que é uma razão para usar rabeprazol em vez de omeprazol. Omeprazol e rabeprazol estão ambos fora da patente, portanto, um produto combinado de YF476 e qualquer um dos IBP é possível.

Em segundo lugar, que dose de IBP devemos usar e por quanto tempo? A dose de IBP deve ser clinicamente relevante. Se a escolha do IBP for omeprazol, a dose deve ser de 40 mg por dia, porque 20 mg - a dose clínica padrão - foi menos eficaz do que as doses recomendadas de outros IBP no aumento do pH gástrico (Warrington et al. 2006). Rabeprazol 20 mg foi mais eficaz do que esomeprazol 20 mg nesses estudos, outra razão para o uso de rabeprazol (Warrington et al. 2005). Levando tudo em consideração, decidimos usar rabeprazol 20 mg ao dia para nosso estudo.

A duração da dosagem do IBP é provavelmente mais importante do que a escolha do IBP e da dose. Quanto maior a duração da dosagem, maior a probabilidade de mostrarmos as alterações morfológicas da hiperplasia das células ECL. Mas considerações éticas e questões de conformidade significam que temos que comprometer a duração da dosagem. A evidência disponível sugere que 2 semanas não é tempo suficiente para induzir hiperplasia de células ECL, enquanto 8-12 semanas podem ser mais do que tempo suficiente. Portanto, 6 semanas parece um compromisso razoável.

Em terceiro lugar, quanto tempo após a interrupção do IBP devemos avaliar a hiperacidez de rebote? Os primeiros estudos no homem falharam em mostrar hiperacidez rebote após a interrupção do omeprazol porque as avaliações foram feitas muito cedo (Prewett et al. 1991). Os IBPs são inibidores não competitivos da bomba de prótons, que leva dias para se regenerar totalmente. A evidência disponível sugere que 2 semanas após a retirada do IBP é tempo suficiente para estudar a hiperacidez rebote.

Quarto, que dose de YF476 devemos usar? Doses únicas e repetidas de 100 mg por dia foram bem toleradas e suprimiram completamente os aumentos estimulados pela pentagastrina no volume de ácido gástrico e no conteúdo de H+ em indivíduos saudáveis. Os estudos toxicológicos e toxicocinéticos suportam a dosagem de 100 mg por dia por até 13 semanas. Portanto, um esquema posológico de 100 mg por dia durante 6 semanas é apropriado.

Quinto, é seguro administrar um PPI e YF476 juntos? Nenhum problema de segurança foi relatado quando ratos receberam omeprazol e YM022, um enantiômero de YF476, por 13 semanas (Nishida et al. 1995). Além disso, nenhum problema de segurança foi relatado quando omeprazol e YF476 foram administrados a ratos por 8 semanas (Chen et al. 2000). No entanto, qualquer que seja o PPI que usamos, devemos analisar as concentrações sanguíneas de PPI e YF476 (Redrup et al 2002) no início e no final da dosagem, para que uma interação medicamentosa não confunda os resultados das medidas de resultado.

Sexto, que testes de função gástrica e células ECL devemos usar para comparar os tratamentos? Devemos estudar: gastrina plasmática, para avaliar o grau de hipergastrinemia; plasma CgA, um marcador de hiperplasia de células ECL; plasma SST, um marcador da atividade das células D; aumentos estimulados por pentagastrina no volume de ácido gástrico e conteúdo de H+, e pH ambulatorial de 24 horas, para comparar as respostas anti-secretoras durante e após a interrupção dos tratamentos; biópsias gástricas, para avaliar alterações na histologia e enzimas das células ECL; e sintomas de dispepsia, para avaliar a ocorrência de hiperacidez rebote sintomática após a interrupção do tratamento.

Sétimo, o estudo deve ser cruzado ou de grupos paralelos em design? Em indivíduos saudáveis, um estudo cruzado costuma ser o desenho ideal. As comparações são feitas dentro e não entre sujeitos, o que reduz a variabilidade dos resultados. Porém, um projeto cruzado não é prático devido ao longo período de dosagem e aos procedimentos exigentes. Ao usar rabeprazol, evitamos o problema potencial de diferenças entre indivíduos atribuíveis ao polimorfismo genético CYP2C19. Portanto, um projeto de grupo paralelo com 3 grupos de indivíduos randomizados para YF476, rabeprazol ou uma combinação de YF476 e rabeprazol é uma solução sensata.

Oitavo, devemos ter tratamentos idênticos e um grupo placebo? Podemos encapsular demais os tratamentos para torná-los idênticos, de modo que o estudo tenha um design duplo-cego. Idealmente, deveríamos ter um grupo placebo, mas se o estudo for duplo-cego e os métodos forem principalmente objetivos, um grupo placebo não é essencial.

Finalmente, devemos usar pacientes ou indivíduos saudáveis? Indivíduos saudáveis ​​e pacientes com úlcera péptica ou DRGE desenvolvem hipergastrinemia e hiperplasia das células ECL após doses repetidas de um IBP e hiperacidez rebote após a interrupção do IBP. No entanto, o estudo é melhor realizado em indivíduos saudáveis ​​porque eles têm maior probabilidade de cumprir os exigentes procedimentos do estudo, são mais homogêneos, mais robustos e não estão sob medicação. Os estudos de toxicologia reprodutiva do YF476 justificam a inclusão de mulheres sem risco de gravidez. No entanto, indivíduos positivos para H pylori devem ser excluídos. Em um estudo comunitário recente no Reino Unido, 15% das pessoas eram positivas para H pylori (Lane et al 2006).